肿瘤微环境（TME）中存在多种不同的细胞类型，包括肿瘤细胞、巨噬细胞、不同类型的T细胞以及血管内皮细胞等。这些细胞间的代谢互作在重塑TME、影响肿瘤进展及治疗响应中起关键作用。然而，并非所有细胞间代谢通讯都对肿瘤发展具有决定性影响。因此，针对不同代谢途径，在复杂的细胞间代谢通讯中找到主导肿瘤发展的关键细胞间代谢交互，对开发靶向治疗策略至关重要。
精氨酸（arginine）作为一种条件必需氨基酸，在肿瘤生物学中具有双重功能：既是生物合成的重要前体，又可以作为信号分子调控多种病理生理过程。既往研究表明，精氨酸在肿瘤进展中的作用具有一定的矛盾性：一方面，它可通过促进肿瘤细胞增殖直接加速疾病进程；另一方面，它通过诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向促肿瘤表型极化，从而间接抑制抗肿瘤免疫。然而，也有研究表明，精氨酸可以增强T细胞的抗肿瘤活性。这种功能异质性提示，仅聚焦于单一细胞类型的研究可能忽略TME中不同细胞间代谢互作对肿瘤发展的整体影响。因此，从多细胞代谢通讯的角度解析精氨酸在肿瘤发展中的作用，鉴定主导肿瘤发展的关键精氨酸代谢互作，可能为靶向代谢的肿瘤治疗提供新的思路。目前，TME中精氨酸调控肿瘤进展的主要细胞间代谢互作仍然不清楚。
2025年4月3日，浙江省肿瘤医院/中国科学院杭州医学研究所胡海教授团队于Cancer Cell在线发表了题为
Cancer cell-derived arginine fuels polyamine biosynthesis in tumor-associated macrophages to promote immune evasion的研究论文。该研究揭示了乳腺癌细胞与TAM之间通过精氨酸代谢互作形成免疫抑制微环境，从而抑制CD8T 细胞的激活，促进乳腺癌进展的新机制。这一发现不仅明确了精氨酸在体内的促癌作用，还阐明了其作用机制，即精氨酸主要通过肿瘤细胞与TAM之间的代谢互作来抑制免疫功能，从而主导精氨酸的促癌功能。
本研究综合运用scRNA-seq、代谢组学及代谢流示踪等技术，在细胞模型、动物模型和临床样本中系统解析了肿瘤微环境中不同细胞类型间的精氨酸代谢互作特征。结果显示，乳腺癌患者血清中的精氨酸浓度与癌症进展显著正相关，而在动物模型验证中发现，精氨酸仅在免疫完整的小鼠模型中促进肿瘤生长，而对免疫缺陷小鼠的肿瘤生长无明显影响。进一步分析表明，乳腺癌肿瘤微环境中的精氨酸主要来源于肿瘤细胞，并且肿瘤细胞与巨噬细胞之间存在最强的精氨酸代谢互作。肿瘤来源的精氨酸在巨噬细胞内被代谢转化为多胺（polyamine），其中精胺（spermine）通过调控DNA去甲基化，促进巨噬细胞向促癌表型极化。重要的是，采用小分子DFMO（多胺合成抑制剂）靶向细胞间的精氨酸-多胺代谢轴，可有效抑制肿瘤生长。
综上所述，本研究从多细胞代谢通讯的角度揭示了精氨酸在免疫抑制中的关键作用，阐明了其在肿瘤进展中的功能异质性原因及其发挥功能的主要机制。同时，研究发现临床已获批的多胺合成抑制剂DFMO可有效阻断肿瘤细胞与TAM间精氨酸-多胺代谢互作，从而抑制肿瘤生长，为联合免疫治疗提供了新的潜在策略，具有重要的临床转化价值。
图一、乳腺癌细胞与TAM间通过精氨酸代谢交互促进肿瘤发展的机制图
浙江省肿瘤医院/中国科学院杭州医学研究所的胡海教授、中山大学的罗曼莉教授以及中国科学院杭州医学研究所的李洪德特聘研究员为该论文的共同通讯作者。胡海教授长期从事肿瘤代谢的基础与临床转化研究，目前正在招聘博士后，欢迎感兴趣的同学联系咨询。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.03.015
制版人： 十一
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