限时进食（TRF）作为一种新型饮食策略，用于改善肥胖相关代谢异常。TRF对动物代谢的影响表现出性别差异，其中雌性具有更强的代谢适应性。在自然选择的进化压力下，雌性哺乳动物的能量分配随着情期循环发生改变，而肝脏是响应这一过程的枢纽。已有研究表明由Esr1编码的肝脏雌激素受体ERα是肝脏响应繁殖信号的主要媒介，但肝脏ERα是否参与限时进食对不同性别肝脏代谢的影响及其机制仍不清楚。
在前期研究发现限时进食改善母猪繁殖性能的基础上，来自四川农业大学的吴德教授团队近日在Life metabolism上发表了题为Liver ERα mediates sex differences in metabolic pattern changes in response to time-restricted feeding的研究论文。这项研究发现TRF对肝脏代谢的影响具有性别差异，而这一过程主要通过肝脏ERα介导的雌激素信号实现。TRF处理促进雌性肝脏分解氨基酸以维持脂质合成，而雄性则表现为维持氨基酸稳态，抑制肝脏脂质合成。通过卵巢切除小鼠和肝脏ERα特异性敲除小鼠模型，研究证明肝脏雌激素信号介导了TRF中肝脏代谢的性别差异。
该研究首先以卵巢切除小鼠为模型，探究雌激素信号是否介导限时进食对肝脏代谢的影响。通过转录组分析，发现差异基因富集在氨基酸代谢和脂质代谢相关通路，在Sham小鼠中，TRF上调脂质合成和氨基酸代谢相关基因丰度；而OVX小鼠中脂质分解通路更活跃。通过对肝脏氨基酸和脂肪酸水平分析，发现卵巢切除降低了TRF引起的雌性肝脏总氨基酸水平降低和脂肪酸含量增加，表明雌性动物中雌激素可能通过促进肝脏消耗氨基酸来维持肝脏脂质的合成来响应TRF的特异性代谢应答（Fig. 1）。
由Esr1基因编码的ERα是肝脏响应雌激素信号的主要受体，且在雌性肝脏中的表达量显著高于雄性。为探究肝脏ERα在限时进食对肝脏代谢性别差异影响中的作用，研究人员采用了肝脏Esr1基因特异性敲除小鼠模型。在雄性中，TRF降低肝脏TG、TC和LDL水平，且不受肝脏Esr1敲除影响。雌性中，TRF不影响野生型小鼠肝脏脂质水平，但当肝脏Esr1敲除后肝脏脂质的变化与雄性类似。
形态学分析发现，TRF改善了雄性肝脏脂质沉积，但雌鼠中，TRF仅在肝脏Esr1敲除时才抑制肝脏脂质沉积。结果表明，TRF通过肝脏ERα以性别依赖方式抑制肝脏脂质沉积。
作者通过比较肝脏特异性Esr1敲除与野生型小鼠的代谢特征，发现在雌性中当肝脏特异性Esr1敲除后，肝脏代谢模式由分解氨基酸以维持脂质合成的“雌性模式”转变为维持氨基酸稳态，抑制肝脏脂质合成的“雄性模式”。以上结果表明，肝脏ERα通过协调氨基酸和脂肪酸代谢重编程，特异性介导了雌性对TRF的特异性代谢应答。
A working model of liver ERα mediates differences in metabolic pattern changes between sexes in response to time-restricted feeding.
综上所述，本研究证实了TRF以性别依赖方式影响肝脏代谢，且肝脏ERα-介导的氨基酸代谢在这一过程中发挥关键作用。这些发现为进一步解析TRF对动物影响的机制，为TRF的临床应用提供了依据。
四川农业大学动物营养研究所硕士生张皓琪和黄腾腾为本文共同第一作者，花伦副教授和吴德教授为该论文的共同通讯作者。南昌大学罗婷教授、华中农业大学宋彤星副研究员、新加坡南洋理工大学叶慧教授等参与本研究的指导。
https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loaf011/8093422
制版人：十一
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