肿瘤采用各种策略来适应并抵抗机体免疫的攻击。这些机制统称为 适应性免疫抵抗（AIR, Adaptive immune resistance） 。第一个定义和验证的AIR机制是干扰素-γ在肿瘤中选择性诱导表达的PD-L1。抗体阻断PD-L1与其受体PD-1结合已使部分晚期癌症患者，尤其是实体瘤患者的病情缓解。然而，许多将抗 PD 治疗与其他抗肿瘤药物相结合的临床试验在没有强有力的机制原理的情况下进行，未能确定协同或相加效应。
2025年3月，华中科技大学同济医学院附属协和医院学者在Cancer Research杂志发表题为Macrophage-Derived Itaconate Suppresses Dendritic Cell Function to Promote Acquired Resistance to Anti-PD-1 Immunotherapy的研究论文，题目翻译过来是《巨噬细胞来源的衣康酸抑制树突状细胞功能促进抗PD-1免疫治疗获得性耐药》。
这项研究发现了抗 PD-1 免疫疗法中一种新的适应性耐药机制，即 IFN-γ 诱导巨噬细胞产生衣康酸，衣康酸抑制树突状细胞（DCs）功能，进而限制抗肿瘤免疫反应。此前虽然已知免疫疗法存在耐药问题，但该研究首次明确了这一特定代谢途径在其中的关键作用，拓展了人们对肿瘤免疫逃逸机制的认知。另外，关于机体反转又反转地怎么偷运走衣康酸来逆转耐药，可阅读下文（）。
引药入疾！Cancer Cell揭秘肿瘤免疫逃逸新机制
肿瘤免疫治疗中，抗PD-1/PD-L1疗法虽有一定疗效，但患者常出现耐药问题，严重阻碍治疗效果。代谢物在肿瘤免疫微环境中的作用逐渐受到关注，已有研究表明一些代谢物会导致局部免疫抑制。然而，免疫治疗中代谢变化对肿瘤免疫反应的影响及耐药机制仍不明确。因此，本文旨在揭示抗PD-1治疗中代谢改变与免疫反应的关系。
研究思路
作者用一组图展示了抗 PD-1 治疗与衣康酸产生、ACOD1 表达之间的关键联系。
（1）代谢物变化：作者通过非靶向代谢组学分析，发现抗 PD-1 治疗后肿瘤组织中衣康酸及其异构体中康酸显著上调。这是研究的关键起始点，揭示了抗 PD-1 治疗引发的代谢变化，暗示了代谢物在免疫治疗中的潜在作用。
（2）ACOD1 表达：作者评估了 ACOD1 的 mRNA 和蛋白水平，发现抗 PD-1 治疗组中 ACOD1 表达明显诱导。这不仅确定了衣康酸产生的关键酶在治疗后的变化，还为后续研究 ACOD1 在免疫治疗耐药中的作用提供了重要依据。
（3）临床相关性：对临床队列的分析显示，抗 PD-1 治疗后 ACOD1 表达显著增加，且在疾病进展的患者中上调更明显。这一结果将实验研究与临床实际联系起来，表明 ACOD1 的变化与免疫治疗的疗效和患者预后密切相关，突出了研究的临床意义。
相关机制
衣康酸如何抑制 DCs成熟和功能的，作者通过试验进行了验证。
（1）体外实验
A - I 图从不同角度揭示了衣康酸及其衍生物 4-OI 对DCs功能的影响。学者对小鼠骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）进行实验，发现衣康酸衍生物4-OI处理会抑制BMDCs的交叉呈递能力，减少IL-12和CXCL9的产生，降低CD80、CD86和MHC-II等分子的表达，影响抗原加工和交叉呈递，从而抑制DCs的成熟和激活。
（2）体内实验
A图和J图从不同角度验证了衣康酸对肿瘤免疫治疗效果的影响，与体外实验结果相互补充。学者在Lewis-OVA肿瘤小鼠模型和DC转移治疗肿瘤模型中，观察到抗PD-1治疗后，Acod1基因敲除小鼠的T细胞介导的肿瘤杀伤能力增强；用4-OI处理的DCs在体内的治疗效果受损，表明衣康酸在体内也会抑制DCs功能，影响抗肿瘤免疫反应。
（3）机制分析
进一步的研究发现，4-OI处理会抑制DCs的糖酵解和MAPK信号通路，从而影响DCs的功能。这些结果综合起来，较为全面地展示了衣康酸抑制DCs功能的机制，以及对肿瘤免疫治疗中T细胞反应的影响。
小结：这篇文章确定了Acod1是调节巨噬细胞产生衣康酸的关键酶，且其表达受IFN-γ-JAK-STAT1信号通路调控，同时发现衣康酸及其衍生物4-OI对树突状细胞具有抑制作用。又在多种小鼠肿瘤模型中，通过基因敲除和药物干预实验，证实Acod1基因缺失可增强抗PD-1疗法疗效，提高小鼠生存率。这为临床前研究提供有力的实验依据，表明靶向Acod1可能是增强免疫治疗效果的有效策略。这项研究成果有助于解释部分患者对抗PD-1免疫疗法产生耐药的原因，为预测患者治疗反应提供了潜在的生物标志物！
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