撰文 | 易
骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）是两种恶性血液肿瘤，其临床治疗面临严峻挑战——高危MDS患者5年生存率仅5%，老年AML患者仅10-15%，且现有疗法易引发耐药。传统观点认为MDS和AML的发生源于造血干/祖细胞的基因突变累积，然而近年研究发现，骨髓微环境（niche）中的成骨细胞通过β-catenin-Jagged1（Jag1）信号通路异常激活（见于40%患者），可独立驱动正常造血干细胞恶变，即使在没有典型基因突变的情况下仍促进白血病进展，这一发现颠覆了“仅突变致病”的认知。
全反式维甲酸（ATRA）作为核维甲酸受体（RAR）的天然配体，在急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗中取得了显著成功。然而在AML和MDS治疗中，ATRA的疗效却存在很大争议。多项大型随机临床试验显示，在AML诱导化疗或低剂量阿糖胞苷方案中加入ATRA并未带来明显获益。但有趣的是，当ATRA与低甲基化药物（HMA）联用时，在复发/难治性AML患者中观察到了协同效应。此外，RARα激动剂他米巴罗汀联合5-氮杂胞苷（5-AZA）在新诊断AML患者中仅能产生短暂的治疗反应。值得注意的是，这些治疗反应与患者的甲基化状态并无相关性，说明ATRA的作用机制仍有待阐明。
近日，哥伦比亚大学医学中心Stavroula Kousteni和Ioanna Mosialou在Cancer Cell期刊上发表题为A niche driven mechanism determines response and a mutation-independent therapeutic approach for myeloid malignancies的研究论文，发现AML患者对ATRA治疗产生差异反应的原因与成骨细胞中β-catenin-Jag1信号通路的激活状态相关，靶向抑制β-catenin-Jag1信号通路在MDS和AML治疗中的具有潜在应用价值。ATRA除了能够解离RARα的NCOR-HDAC复合体这一已知机制外，还具有抑制β-catenin功能的新作用。
作者首先对305例MDS和AML患者的骨髓活检样本进行免疫组化检测，评估成骨细胞β-catenin的激活状态，发现约40%的患者存在osb-β-catenin（osteoblastic lineage β-catenin）激活，且其水平与疾病严重程度和生存期缩短显著相关。通过分析公开的RNA测序数据，发现ATRA治疗响应者的Notch信号通路表达特征与非响应者存在明显差异。
在分子机制研究中，作者在人和小鼠原代成骨细胞中发现ATRA能够促进β-catenin的泛素化降解，抑制其核转位和转录活性，但不影响总蛋白表达。进一步的siRNA敲除实验证实这一作用完全依赖于成骨细胞中的RARα核受体。为验证这一发现，作者构建了遗传工程小鼠模型βcat(ex3)osb，该模型通过成骨细胞特异性激活β-catenin驱动MDS进展为AML，成功模拟了人类β-cathigh AML的病理特征。在该模型中，ATRA治疗显著逆转了贫血、血小板减少和髓系分化阻滞，清除了白血病起始细胞，使60%的小鼠存活期延长至6个月。
为开发更具靶向性的治疗方案，作者成功开发了人源化抗JAG1单克隆抗体D1，结果表明D1能特异性阻断JAG1-Notch信号，在体外共培养体系中诱导AML细胞凋亡和周期阻滞。在βcat(ex3)osb小鼠模型中，D1单药治疗不仅恢复了造血功能，还使91%的小鼠存活至3个月，且未出现化疗相关的骨髓毒性。值得注意的是，与传统化疗方案相比，靶向osb-β-catenin-Jag1通路的治疗策略显示出明显优势。标准化疗药物如阿糖胞苷联合多柔比星或去甲基化药物5-AZA在βcat(ex3)osb小鼠中不仅未能改善疾病，反而加剧了血细胞减少症状。
此外，作者还发现外周血中一类特殊的循环骨骼干细胞（cSSCs）可作为无创生物标志物。这类Lin−CD34−Runx2+OCN+细胞的β-catenin激活水平与骨髓成骨细胞高度一致，相关系数达到0.8288，为临床筛选潜在治疗响应患者提供了重要依据。
靶向骨髓微环境中osb-β-catenin-Jag1信号通路是新的治疗方向
综上所述，综合临床数据和实验结果，本研究不仅揭示了骨髓微环境中osb-β-catenin-Jag1信号通路的促白血病作用，更证明了ATRA和抗JAG1抗体通过靶向该通路可实现突变非依赖性的精准治疗，为高危MDS/AML患者提供了新的治疗方向。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.03.007
制版人：十一
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