来源：中南大学湘雅医院、丁香学术
2025 年 4 月 3 日，中南大学湘雅医院骨科/老年骨关节疾病防治教育部重点实验室/国家老年疾病临床医学研究中心雷光华/曾超/魏捷教授团队与中国科学院上海药物研究所谢岑研究员团队合作，在Science以
「Research Article」形式在线发表题为「Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling」的原创研究成果。该研究基于雷光华教授带领团队建成的大样本、稳定随访、前瞻性自然人群队列「湘雅骨关节炎研究（Xiangya Osteoarthritis Study）」的创新发现，历时 10 年，首次系统揭示了「肠道细菌–胆汁酸–肠道 FXR–GLP-1–关节软骨轴」在骨关节炎（OA）中发挥重要作用，而已上市药物熊去氧胆酸可通过抑制肠道 FXR 治疗 OA，系统提出了 OA「肠-关节轴」发病机制新学说，突破了 OA 是一种局部因素所致疾病的传统认知，开辟了临床转化新方向。这是雷光华教授在四大医学期刊JAMA（2019 年）和BMJ（2023 年）发表原创论著后又实现 CNS 原创论著的重大突破。
全球有超过 5 亿 OA 患者，疾病负担沉重，尚无安全有效可延缓病情进展药物，亟需探明 OA 发病机制与干预靶点，并据此开发治疗药物。OA 的特点是关节局部发病，既往一直认为局部因素（如机械磨损）是 OA 的最主要病因，而系统因素（如全身代谢）在 OA 中的作用一直不清楚。
基于此，雷光华/曾超/魏捷教授团队与谢岑研究员团队合作开展了深入研究：
1、基于自主建立的自然人群队列「湘雅骨关节炎研究」（Cohort Profile: The Xiangya Osteoarthritis (XO) Study. Int J Epidemiol. 2024;53(6):dyae156）发现血液甘氨熊去氧胆酸（glycoursodeoxycholic acid, GUDCA）水平与 OA 及其严重程度呈显著负相关，该发现在另一项自主建立的独立人群队列（湘雅步行研究/Xiangya Step Study）中得到验证。
2、动物实验证实 GUDCA 可通过选择性抑制肠道法尼醇 X 受体（farnesoid X receptor, FXR）延缓小鼠 OA 病情进展；敲除小鼠肠道干细胞
Fxr可促进其增殖，从而增加其分化成的 L 细胞数量，进而促进胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）的产生，最终升高血清 GLP-1 水平。
3、进一步发现 OA 患者血液 GLP-1 水平降低，且血液与滑液 GLP-1 水平正相关；关节腔注射 GLP-1 受体抑制剂可阻断 GUDCA 对 OA 小鼠的治疗作用，关节腔注射 GLP-1 受体激动剂可延缓 OA 小鼠病情进展；真实世界研究进一步验证了使用 GLP-1 受体激动剂与 OA 患者病情进展风险下降显著相关。
4、为探索 GUDCA 发生变化的原因，宏基因组测序发现自然人群队列中 OA 患者肠道鲍氏梭菌
（Clostridium bolteae, C. bolteae）相对丰度降低，多组学研究显示
C. bolteae相对丰度与血液 GUDCA 水平正相关；补充
C. bolteae升高 GUDCA 前体-熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）和 GLP-1 水平并延缓 OA 小鼠病情进展。
5、为进一步探索临床转化前景，发现安全性良好的已上市药物 UDCA 可抑制肠道 FXR 活性、增加 L 细胞数量、促进 GLP-1 分泌、延缓小鼠 OA 病情进展；真实世界研究验证了口服 UDCA 与 OA 患者病情进展风险下降显著相关，有望老药新用治疗 OA。
雷光华教授带领团队，从人群出发，再到细胞、类器官和动物，最后回到人群，十年磨一剑，系统揭示了「
C. bolteae–GUDCA–肠道 FXR–GLP-1–关节软骨轴」在 OA 中发挥重要作用，阐明了抑制肠道 FXR 通过影响干细胞命运促进 GLP-1 分泌的新机制，而安全性良好的已上市药物 UDCA 有望通过抑制肠道 FXR 治疗 OA（图 1）。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt0548
图 1「肠道细菌–胆汁酸–肠道 FXR–GLP-1–关节软骨轴」为 OA 提供了潜在治疗靶点
通讯作者简介
雷光华，中南大学湘雅医院院长，国家老年疾病临床医学研究中心主任，老年骨关节疾病防治教育部重点实验室主任，2023 年中国工程院院士有效候选人，教育部长江学者特聘教授，国家万人计划领军人才。聚焦骨关节炎的临床防诊治与科学研究。主持国家重点研发计划项目（2022）和国自重点项目（2019/2024）。以通讯作者在
JAMA（2019）、Science（2025）、BMJ（2023）、N Engl J Med（2015）等发表 SCI 论文 193 篇。研究成果 77 次被美、英、德、法等 14 国 42 部权威指南共识采纳推荐。主编中华医学会临床诊疗指南和专家共识 8 部。发明专利授权 35 项，转化 4 项。以第一完成人获中华医学会、教育部、华夏医学奖 3 项一等奖。获评全国先进工作者、吴阶平医药创新奖、全国创新争先奖。
曾超，中南大学湘雅医院骨科关节外科教授，老年骨关节疾病防治教育部重点实验室常务副主任，中央高校青年教师科研创新能力支持项目（U40）负责人，国家万人计划青年拔尖人才，2023 年和 2024 年全球骨科领域前 2% 顶尖科学家，国家重点研发计划青年项目首席科学家，全国青年岗位能手。以通讯/第一作者在
JAMA、Science、JAMA Intern Med、Ann Rheum Dis、Arthritis Rheumatol、Br J Sports Med、Eur Heart J、Nat Aging等发表 SCI 论文 82 篇。执笔编写中华医学会指南共识 6 部。
谢岑，中国科学院上海药物研究所代谢性疾病研究中心主任、研究员、课题组长，国家优青、国家海外高层次青年人才。主要研究方向为肠道稳态调控，系统解析饮食、环境、病生理状态对肠道稳态的影响，阐明肠源性对话分子调控主导全身代谢平衡的新机制，开发靶向肠道稳态重塑的精准干预策略，在此基础上发现多个代谢性疾病治疗的新靶点和候选药物。近年以通讯/第一作者在
Science、Nat Med、Cell Metab、Cell Stem Cell 和 Nat Commun等杂志发表 50 余篇研究论文。获得 PCT 3 项和中国专利 4 项，转化 1 项。
魏捷，中南大学湘雅医院骨科教授，老年骨关节疾病防治教育部重点实验室副主任，国家万人计划青年拔尖人才。近年以通讯/第一作者在
Science、JAMA Intern Med、Ann Intern Med、Ann Rheum Dis、Br J Sports Med、Arthritis Rheumatol等发表 SCI 论文 58 篇。研究成果 50 次写入美国风湿病学会、欧洲抗风湿病联盟等权威学术组织指南共识。担任国际骨关节炎研究协会官方期刊 Osteoarthritis Cartilage 和骨关节炎领域专业期刊 Arthritis Care Res 编委。
团队诚邀基因工程（基因工程菌等）、基础研究（基础医学、生命科学、药理学等）、药学（药剂学、药理学、药物分析、药物化学、药物制剂等）、人工智能（机器学习、深度学习、计算机视觉等）、生物信息（基因组、单细胞转录组、微生物组等）、转化医学（药物转化、器械转化等）、临床研究（流行病学、卫生统计学、生物统计等）、生物材料（材料科学与工程、材料化学、化学化工等）领域研究员/副研究员/博士后/技术员加盟（lei_guanghua@csu.edu.cn）。
审核：李辉
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