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突破性发现：溶栓时间窗可延长至24小时

撰文：景胜杰

后循环缺血性卒中是临床常见的脑血管疾病，目前国内外指南普遍认为静脉溶栓必须在发病4.5小时内进行[1]。这一严格的时间限制使许多患者错失治疗机会。特别是在我国，由于就诊延误、交通不便等因素，相当一部分患者无法在发病4.5小时内到达有溶栓条件的医院。近期，浙江大学医学院附属第二医院楼敏教授团队在《新英格兰医学杂志》发表的研究[2]彻底改变了这一认知。该研究证实，对于后循环缺血性卒中患者，即使在发病4.5至24小时，静脉溶栓仍然安全有效。

图1：文献截图

EXPECTS研究：严谨设计的多中心临床试验

这项名为EXPECTS的临床试验采用了前瞻性、多中心、随机对照设计，在中国30家卒中中心招募患者。研究精心筛选了后循环卒中患者，这些患者必须符合以下条件：CT未显示广泛早期低密度改变，无计划进行血管内取栓治疗，发病时间在4.5至24小时之间。

对于无目击发病时间的患者，估计发病时间为患者最后正常状态与发现症状之间的中点时间。研究的入组标准包括：18岁以上，具有后循环卒中的临床表现，PC-ASPECTS≥7分，NIHSS评分≥1分，卒中前mRS评分为0或1分。

研究将234名患者随机分为两组：117名患者接受阿替普酶（0.9mg/kg，最大剂量90mg）治疗，另117名接受标准医疗治疗。主要评价指标是90天时的功能独立性（mRS评分0-2分）。次要结局包括90天mRS评分的序数分布、90天无残疾（mRS评分0-1分）比例、24小时和7天的主要神经功能改善。

惊人结果：延长溶栓时间窗显著改善预后

入组患者中位年龄64岁，34.6%为女性，中位NIHSS评分为3分。溶栓治疗在症状发作后中位时间564分钟（约9.4小时）进行，远超传统4.5小时时间窗[1]。

研究的关键发现是，阿替普酶组90天功能独立的比例显著高于标准治疗组（89.6%对72.6%；调整RR=1.16；P=0.01）。90天无残疾的比例在阿替普酶组为73.9%，标准治疗组为60.7%。mRS评分的序数分析显示，阿替普酶治疗带来显著的功能改善（调整cOR=2.12；95% CI：1.31-3.43）。

更重要的是，阿替普酶组36小时内症状性颅内出血发生率仅为1.7%，与标准治疗组的0.9%相比，差异无统计学意义。阿替普酶组90天死亡率为5.2%，甚至低于标准治疗组的8.5%。这些安全性数据证实了后循环卒中延长时间窗溶栓的安全性。

图2：90天改良Rankin量表评分分布（意向治疗人群）。 改良Rankin量表评分范围0-6分，分数越高表示残疾程度越重。0分：无症状；1分：无明显残疾；2分：轻度残疾；3分：中度残疾；4分：中重度残疾；5分：重度残疾；6分：死亡。

哪些患者获益最大？亚组分析揭示关键人群

亚组分析进一步揭示了不同患者群体的获益情况。重度卒中患者（NIHSS≥10分）从阿替普酶治疗中获益尤为显著（调整RR=2.67；95%CI：1.17-6.08）。仅使用非对比增强CT评估的患者也显示出显著获益（调整RR=1.30；95%CI：1.03-1.64）。颅内动脉粥样硬化患者从溶栓治疗中获益特别明显（未调整RR=1.45；95%CI：1.09-1.95）。

最令人鼓舞的是，不同时间窗的患者——无论是4.5至9小时（调整RR=1.15；95%CI：0.91-1.44），还是9至24小时（调整RR=1.10；95%CI：0.93-1.31），甚至发病时间不明确的患者（调整RR=1.17；95%CI：0.92-1.48）——均从阿替普酶治疗中获得了类似程度的获益。这一发现彻底打破了传统的时间窗限制。

大血管闭塞患者中，阿替普酶治疗效果（未调整RR=1.51；95% CI：0.84-2.71）似乎优于无大血管闭塞患者（未调整RR=1.05；95% CI：0.96-1.16），这提示大血管闭塞可能是预测溶栓治疗响应的重要因素。

图 3：主要结局的亚组分析。 主要结局为90天功能独立性（改良Rankin量表评分0-2分）。NIHSS评分0-42，分数越高表示神经功能缺损越严重。PC-ASPECTS评分0-10，分数越低表示后循环梗死范围越广泛。

研究机制解析：为什么后循环卒中可以延长溶栓时间窗？

从病理生理学角度来看，后循环卒中可以安全有效地延长溶栓时间窗，可能与后循环供血区域的解剖和病理生理特点有关。脑干和小脑由基底动脉穿支供血，这些区域对缺血的抵抗力可能比大脑半球皮质区域更强[3]。已有研究表明，后循环卒中溶栓后的颅内出血风险明显低于前循环卒中[4]。

此外，后循环卒中的症状往往复杂多变，可能导致误诊或延迟诊断，限制了紧急情况下的研究，而后循环的灌注成像仍然具有挑战性，缺乏验证的延长治疗时间窗的方案。

值得一提的是，近期研究已证实血管内取栓治疗在基底动脉闭塞中的有效性[5]。然而，由于技术限制、资源不足和高成本，血管内治疗并非随时可用。更重要的是，即使没有大血管闭塞，后循环卒中也可能导致不良预后。EXPECTS研究正是针对这一临床需求，探索了在不计划进行血管内取栓的后循环卒中患者中，延长溶栓时间窗的可能性。

研究价值与临床意义：为基层医院带来新选择

这项研究的重要价值在于，它为那些错过黄金4.5小时时间窗的后循环卒中患者提供了新的治疗希望。特别是在我国医疗资源分布不均的现状下，许多基层医院无法开展血管内取栓治疗，而延长溶栓时间窗则可能成为这些医疗机构的首选治疗方案。

研究结果对临床实践具有重要指导意义：

1.扩大了溶栓治疗的适应人群，使更多发病4.5至24小时的后循环卒中患者能够获得有效治疗；

2.为无法进行灌注成像评估的医疗机构提供了依据，证明即使没有灌注成像指导，后循环卒中患者仍可安全接受延长时间窗溶栓；

3.为临床医生提供了更灵活的治疗选择，特别是在血管内取栓不可及的情况下；

4.可能改变后循环卒中的急诊转运策略，即使超过传统4.5小时时间窗，仍应考虑将患者转送至具备溶栓条件的医院。

当然，该研究也存在局限：研究主要纳入轻度卒中患者，对中重度卒中的指导价值有限；这是一项开放标签试验；入组人群主要为中国汉族人群；试验组之间卒中机制存在一些不平衡；部分病例诊断仅依赖于平扫CT和临床特征。但这些局限并不影响研究的核心发现和临床价值。

未来展望：改变卒中治疗指南的里程碑研究

浙大研究团队的这一突破性发现，很可能在未来影响国内外后循环卒中的诊疗指南。随着该研究结果的推广应用，未来可能会看到国内外卒中指南修订后循环卒中的溶栓时间窗，将其延长至24小时；开发针对后循环卒中的特定评估工具和治疗方案；进一步探索其他亚型卒中的延长溶栓时间窗可能性；设计更精准的影像学和临床评估方法，以识别最适合延长时间窗溶栓的后循环卒中患者。

对于临床神经科医生而言，这一研究提示我们应当重新审视后循环卒中的治疗策略。即使患者错过了传统的“黄金4.5小时”，只要符合条件，仍有机会从静脉溶栓中获益。这无疑为我国数以万计的卒中患者带来了新的希望，将大大提高卒中患者的康复率和生活质量。

参考文献

[1] Yan S, Zhou Y, Lansberg MG, et al. Alteplase for Posterior Circulation Ischemic Stroke at 4.5 to 24 Hours. N Engl J Med. 2025；392（13）：1288-1296. doi:10.1056/NEJMoa2413344

[2] Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: 2019 update to the 2018 guidelines for the early management of acute ischemic stroke. Stroke. 2019;50(12):e344-e418.

[3] Lindsberg PJ, Pekkola J, Strbian D, et al. Time window for recanalization in basilar artery occlusion: Speculative synthesis. Neurology. 2015;85:1806-15.

[4] Lee S-H, Han JH, Jung I, Jung J-M. Do thrombolysis outcomes differ between anterior circulation stroke and posterior circulation stroke? A systematic review and meta-analysis. Int J Stroke. 2020;15:849-57.

[5] Tao C, Nogueira RG, Zhu Y, et al. Trial of endovascular treatment of acute basilar-artery occlusion. N Engl J Med. 2022;387:1361-72.

责任编辑：梦琳

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