帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，过去的二十年中, PD的发病率在全球人口老龄化的背景下迅速增加【1】。PD的核心病理特征是α-突触核蛋白（α-syn）的异常聚集形成路易小体，导致神经元死亡。研究表明，SNCA 基因的拷贝数加倍可能导致 PD。在 SNCA 拷贝数重复的情况下，三倍体表现出比二倍体更严重的疾病症状，提示α-syn水平与 PD 严重程度呈正相关【2-3】。初始PD治疗主要集中在多巴胺替代的治疗策略上【4】，然而这些疗法只能缓解疾病的症状，不能阻止PD 的进展。目前已有研究主要集中在基因治疗上，如RNA 干扰或反义寡核苷酸等技术沉默 SNCA 的 mRNA【5-6】，然而，这些基因疗法仍然面临药物输送困难，治疗费用昂贵等问题。

近日，复旦大学李朝阳、鲁伯埙、费义艳、丁澦 联合南京医科大学刘妍在Autophagy杂志上发表了题为R406 and its structural analogs reduce SNCA/α-synuclein levels via autophagic degradation的文章。研究团队发现，小分子化合物 R406通过增强 α-syn和自噬蛋白 LC3的相互作用，增加其自噬降解，从而降低α-syn水平，进而挽救神经元变性，减轻PD 的疾病表型。

该团队首先利用高通量小分子微阵列筛选有效的化合物。通过OI-RD检测，从 3375 种候选药物中筛选出小分子化合物 R406，该化合物促进体外重组 α-syn 和LC3蛋白结合。为了进一步阐明 α-syn 和 R406 之间的相互作用，研究团队利用BiFC,、OI-RD以及免疫共沉淀等方法证明该化合物在体内显著增强 LC3 - α-syn相互作用。

进一步地，研究者在HEK 293细胞和大鼠原代皮层神经元中验证R406的效果，发现R406在百纳摩尔浓度下有效降低α-syn 水平。在机制上，研究者发现，不同浓度的 R406 不影响 SNCA mRNA 转录水平。同时，研究者还评估了不同浓度的 R406对神经元没有显著的毒副性作用。已知 R406 可抑制 SYK，SYK 是一种非受体蛋白酪氨酸激酶，研究者通过敲低 SYK 基因模拟 R406 的抑制作用，结果显示敲低SYK水平不影响 α-syn 水平。为了确定R406 对 α-syn 的降解依赖于自噬，该团队通过敲低参与自噬形成的关键基因 ATG5 并用自噬抑制剂 CQ 阻断自噬证明了 R406 降低 α-syn 的自噬依赖性。同时，研究者通过检测关键自噬底物蛋白 SQSTM 1/p62 以及 LC3-I/II 的水平，验证了R406不会影响整体的自噬水平。

最后，在PFF诱导的 PD 细胞模型中，R406显著降低了 p-S129-α-syn 的水平，挽救了神经元的变性。进一步地，研究团队构建了PD 患者来源的 iPSC 诱导的中脑类器官模型，在该模型中R406通过降低 α-syn 水平缓解了多巴胺能神经元的减少。

综上所述，研究者鉴定出小分子化合物R406，这些化合物可以以自噬依赖的方式降低α-syn蛋白的水平。同时，研究者还阐明了化合物R406能够缓解PFF诱导的细胞模型和来自帕金森病患者的类器官模型的疾病表型。这为包括帕金森病在内的α-突触核蛋白病的治疗提供了潜在的新途径。

复旦大学脑科学前沿科学中心/脑科学研究院李朝阳青年研究员、生命科学学院鲁伯埙教授、丁澦教授，信息科学与工程学院费义艳教授以及南京医科大学刘妍教授为共同通讯作者，复旦大学博士生钟超、高小鸽以及南京医科大学硕士生陈颀为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2483886

制版人：十一

参考文献

1.Group GBDNDC. Global, regional, and national burden of neurological disorders during 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015.Lancet Neurol.2017;16(11):877–897.

2.Singleton AB, Farrer M, Johnson J, et al. α-synuclein locus triplication causes Parkinson’s disease.Science. 2003;302(5646):841–841.

3.Majbour NK, Vaikath NN, van Dijk KD, et al. Oligomeric and phosphorylated alpha-synuclein as potential CSF biomarkers for Parkinson’s disease.Mol Neurodegener.2016;11.

4.LeWitt PA, Hauser RA, Pahwa R. Safety and efficacy of CVT-301 (levodopa inhalation powder) on motor function during off periods in patients with Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, placebocontrolled phase 3 trial (vol 18, pg 145, 2019).LancetNeurol.2019;18(3):E2–E2.

5.Niu SQ, Zhang LK, Zhang L, et al. Inhibition by Multifunctional Magnetic Nanoparticles Loaded with Alpha-Synuclein RNAi Plasmid in a Parkinson’s Disease Model.Theranostics.2017;7(2):344–356.

6.Uehara T, Choong CJ, Nakamori M, et al. Amido-bridged nucleic acid (AmNA)-modified antisense oligonucleotides targeting α-synuclein as a novel therapy for Parkinson’s disease.Sci Rep-Uk. 2019;9.

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