自1919年西班牙科学家皮奥·德尔·里奥·霍尔特加（Pío del Río Hortega）首次发现小胶质细胞以来，科学界始终将其视为中枢神经系统（脑与脊髓）中特有的免疫细胞。它们被形象地称为“大脑的清道夫”，在神经发育、免疫监视、突触修剪及退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森综合征）中发挥核心作用。

现如今，2025年4月7日，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）李汉杰团队在《细胞》期刊发表的研究成果，彻底颠覆了这一长达106年的传统定论——人体外周神经系统内同样存在小胶质细胞。

图源：央视新闻

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跳出桎梏

早在2023年9月，李汉杰团队便绘制了覆盖组织范围最广、时间跨度最长、采样密度最高的人类免疫系统发育图谱，通过人类免疫系统发育图谱，首次观察到皮肤、心脏、睾丸等外周组织中存在小胶质细胞，初步挑战了其“中枢专属”的刻板印象。

基于此，团队提出大胆假设：作为外周神经系统的关键组成部分，神经节中可能同样潜藏这类细胞。

历经一年多的跨物种研究，他们最终在人类、食蟹猴和猪的外周神经节中捕获到与中枢小胶质细胞基因特征高度一致的细胞类群，并通过表观遗传学、细胞溯源及功能实验三重验证，确认其身份。

传统神经科学研究高度依赖小鼠、大鼠等小型模式动物，但李汉杰团队发现，这类动物因体型较小，外周神经元胞体尺寸不足，导致其外周神经系统中缺乏小胶质细胞。

为突破这一局限，团队将研究对象扩展至临床手术样本、食蟹猴及猪等大型哺乳动物，并纳入鱼类、两栖类、爬行类等24种脊椎动物，构建跨物种研究体系。这种设计不仅规避了传统模型的局限性，更揭示了小胶质细胞在演化史上的古老起源——其存在可追溯至4.3亿年前的硬骨鱼类共同祖先。

研究依托深圳合成生物研究、脑解析与脑模拟等重大科技基础设施，采用高通量单细胞转录组测序技术，对中枢与外周神经系统的免疫细胞进行无偏差分析。通过表观遗传图谱比对，团队发现两类小胶质细胞均起源于胚胎卵黄囊前体细胞，且在功能上具有相似性（如免疫监视与损伤修复）。

此外，借助昆明动物研究所的灵长类设施，团队实现了非人灵长类样本的高效采集与跨物种演化分析，揭示了小胶质细胞数量与物种体型、神经元尺寸的正相关性。

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神经系统的“多面守护者”

小胶质细胞是神经系统中唯一来源于中胚层的常驻免疫细胞，虽然叫它“清道夫”，但其功能却又远超单纯的“清道夫”。

在中枢神经系统中，它们通过动态突触修剪参与神经环路塑造，分泌神经营养因子维持神经元存活，并在病理状态下吞噬β-淀粉样蛋白等毒性沉积物。

深圳先进院另一团队曾利用光遗传学技术激活小胶质细胞，成功清除阿尔茨海默病模型中的病理蛋白，验证了其治疗潜力。

此次发现的“外周小胶质细胞”虽与中枢同类共享发育起源，但其功能特性可能因微环境差异而分化。

例如，外周神经节作为痛觉信号的中转站，其内小胶质细胞的异常活化可能与慢性疼痛的发生密切相关。此外，这类细胞对嗜神经病毒（如疱疹病毒）的免疫应答机制，或为抗感染治疗提供新思路。

而传统教科书将外周神经元结构描述为“神经元-卫星胶质细胞”二元模型，但新研究发现，在大型动物中，小胶质细胞直接包裹神经元胞体，形成“神经元-小胶质细胞-卫星胶质细胞”三元结构。

这一结构革新不仅解释了小胶质细胞在外周神经信号传递中的潜在作用，更暗示其在慢性疼痛、嗜神经病毒感染等疾病中可能扮演关键角色。

未来，团队计划进一步解析外周小胶质细胞的具体功能网络，并探索其在神经退行性疾病、自身免疫疾病中的调控机制。

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AI取代传统动物实验

李汉杰团队的突破不仅填补了神经免疫学的理论空白，更揭示了科学研究中“模型选择偏差”的深远影响——小鼠等小型动物的局限性曾长期遮蔽科学家的视野。审稿人评价此研究“改写了教科书”，并预言其将推动外周神经疾病研究范式的转型。

与它背后代表的“局限性突破”极相似的是，美国食品药品监督管理局（FDA）在2025年4月10日宣布了一项重大政策调整，计划逐步取消单克隆抗体及其他药物开发中的动物试验要求。

这一政策旨在通过采用更符合人类生理的研究方法（如基于人工智能的毒性预测模型、实验室培养的人体类器官系统以及真实世界的人体数据）来替代传统动物试验。

FDA的这一决定是基于《FDA现代化法案2.0》的框架，旨在解决动物试验成本高、伦理争议大以及转化率低的问题。

新政策将立即在新药临床试验申请（IND）阶段鼓励使用新型方法，并计划在未来一年内启动试点项目，允许部分单克隆抗体开发商采用非动物测试策略。

AI虚拟细胞（AI virtual cell，AIVC）技术也为药物开发和疾病建模开辟了新的方向。

西湖大学郭天南团队提出，AIVC技术突破了传统建模方法的局限性，展现出对细胞动态功能的全景式重构能力，并具备大规模并行仿真的技术优势。

该团队以酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）等经典模式生物为起点，通过构建信息密度高的简化模型，验证了AIVC在替代部分湿实验中的可行性。

研究计划分阶段推进，最终将技术应用于人类肿瘤细胞系的建模，旨在推动AIVC成为连接系统生物学、药物靶点发现与精准医疗的通用平台。

这一范式转变不仅解决了传统计算模型对细胞复杂性的低估问题，还为高通量药物筛选和疾病机制解析提供了新型计算工具，尤其在肿瘤异质性分析与个性化治疗方案设计中展现出潜在应用价值。

当然，实际操作起来，完全替代动物试验仍需时间，尤其是在复杂免疫反应和系统性预测能力方面，当前的替代方法仍存在局限性。

但这种种措施背后，都反映出了共同的一点，是人类正在突破传统试验范式的限制。

写在文末

从“中枢专属”到“外周共生”，小胶质细胞的发现史恰似科学探索的缩影：每一次认知边界的突破，都源于对既有范式的质疑与跨学科技术的融合。真理的光芒正穿透百年迷雾，照亮未来之路。

* 文章内容仅供参考，不构成任何建议

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来源/ 部分信息整理自网络编辑/ RainForest出品/ 云上细胞团队