乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，具有高度的分子异质性和复杂的肿瘤微环境（TME）【1】。尽管亚型特异性疗法（如激素和HER2靶向治疗）已显著改善患者生存，但对于靶向治疗不响应患者以及三阴性乳腺癌，治疗选择仍然有限【2】。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗已在部分PD-L1阳性患者中显示出疗效，但总体有效率仍不理想。TME中免疫细胞浸润不足被认为是限制ICI疗效的关键瓶颈之一【3】。
淋巴细胞需要穿越血管壁才能进入TME发挥杀伤作用，这一过程被称为“外渗”。淋巴细胞外渗是一个受到精密调控的多步骤过程，涉及淋巴细胞与血管内皮之间的粘附、滚动、激活、爬行和跨内皮迁移【4】。虽然单细胞测序等技术揭示了内皮细胞（EC）与淋巴细胞互作的部分信息，但内皮细胞本身具有显著的可塑性和空间异质性。在真实的肿瘤组织中，不同功能亚型内皮细胞的空间组织以及它们与血管平滑肌细胞（SMC）之间如何相互协调来精确调控淋巴细胞的“登陆”一直未能得到清晰解答【5】。传统空间组学技术分辨率的限制，使得我们难以窥探肿瘤血管精细结构及其与免疫细胞的对话。
2025年4月9日，中国医学科学院肿瘤医院应建明教授团队、王昕教授团队和三亚华大生命科学研究院方晓东研究员团队、岳震研究员团队合作在Nature Communications杂志在线发表了题为
Spatially resolved atlas of breast cancer uncovers intercellular machinery of venular niche governing lymphocyte extravasation的研究论文。该研究首次构建了全面的乳腺癌高分辨率空间转录组图谱，精细刻画了肿瘤血管系统表型与空间的异质性，并突破性地揭示了由微静脉内皮细胞和微静脉平滑肌细胞共同构建的“小静脉生态位” (venular niche) 通过趋化因子信号协同调控淋巴细胞浸润肿瘤的关键机制，为开发增强乳腺癌免疫治疗疗效的新策略提供了重要靶点和理论依据。
本研究中，研究团队利用具有纳米级分辨率的华大空间转录组技术Stereo-seq，对来自23位乳腺癌患者的30份新鲜冰冻组织样本（包括23份原发灶和7份配对淋巴结转移灶，涵盖Luminal A、Luminal B、HER2和TNBC四种主要分子亚型）进行了深入分析。同时，研究团队还对部分相邻肿瘤组织进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），并结合免疫组化和多色免疫荧光技术进行验证。通过对Stereo-seq和scRNA-seq数据的整合分析，研究团队成功绘制了精细的乳腺癌空间细胞图谱，鉴定出13种主要细胞类型，并精确描绘了它们在原发灶和转移淋巴结中的空间分布特征。
研究者发现乳腺癌TME中内皮细胞表现出显著的功能和空间异质性，可以分为微动脉EC (aEC)、毛细血管EC (cEC) 和微静脉EC (vEC) 三种主要亚型。功能富集分析显示，除了经典的血管功能外，vEC特异性地高表达参与抗原呈递和免疫激活信号通路的分子，提示vEC在肿瘤免疫中扮演着重要的免疫调节角色。空间上，ACKR1阳性vEC与CCL21阳性微静脉SMC（vSMC）在肿瘤边缘区域紧密共定位，这种共定位与T/NK细胞和B细胞的富集和激活密切相关，甚至在肿瘤相关三级淋巴结构中，血管网络几乎完全由vEC构成。
进一步的细胞通讯分析和功能实验揭示了这一现象背后的分子机制：长期以来被认为由EC表达的趋化因子CCL21和CCL19（CCR7的配体，负责招募淋巴细胞），其主要来源实际上是血管周围的vSMC，这些由vSMC分泌的趋化因子随后可能通过vEC表面的非典型趋化因子受体ACKR1进行转运和呈递。ACKR1本身不激活下游信号，但能结合并展示来自vSMC的CCL2以及来自T/NK细胞的CCL5。这种vEC和vSMC之间的紧密协作，共同构建了一个富含趋化因子的“小静脉生态位”，高效地招募、激活CCR7+淋巴细胞，并引导它们穿越血管壁，进入肿瘤组织。这一发现首次明确了vSMC在调控淋巴细胞经微静脉浸润中的关键信号源作用。
为了探索这一发现的临床意义，研究团队利用METABRIC和TCGA两大公共数据库以及独立的验证队列，分析了vEC和vSMC特征基因或标记物（如ACKR1）的表达水平与患者预后的关系。结果一致表明高比例的vEC或vSMC均与患者更好的总生存期和更低的复发风险显著相关，并且这种相关性独立于年龄、分期、淋巴结转移和激素受体/HER2状态等传统预后因素，提示小静脉生态位的丰度是乳腺癌预后的独立保护性因素。
综上所述，本研究利用高分辨率Stereo-seq技术，首次系统描绘了人类乳腺癌的细胞级空间图谱，深入解析了肿瘤血管内皮细胞和平滑肌细胞的异质性。研究关键性地发现并定义了由ACKR1+ vEC和CCL21+ vSMC协同构建的促炎性小静脉生态位，阐明了其通过趋化因子网络调控淋巴细胞浸润肿瘤的核心机制。研究结果不仅揭示了vSMC在免疫细胞招募中的关键作用，也为理解肿瘤免疫浸润调控提供了新的视角。更重要的是，小静脉生态位的丰度与患者的良好预后密切相关，提示靶向调控小静脉生态位可能成为一种潜力巨大的新策略，用以增强肿瘤免疫浸润，提高ICI等免疫疗法的疗效，为乳腺癌患者带来新的希望。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-58511-0
制版人： 十一
参考文献
1. Harbeck, N. & Gnant, M. Breast cancer.Lancet389, 1134–1150 (2017).
2. Waks, A. G. & Winer, E. P. Breast cancer treatment: a review.Jama321, 288–300 (2019).
3. Onkar, S. S. et al. The great immune escape: understanding the divergent immune response in breast cancer subtypes.Cancer Discov.13, 23–40 (2023).
4. Vestweber, D. How leukocytes cross the vascular endothelium.Nat. Rev. Immunol.15, 692–704 (2015).
5. Vella, G., Hua, Y. & Bergers, G. High endothelial venules in cancer: regulation, function, and therapeutic implication.Cancer cell41, 527–545 (2023).
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