从利拉鲁肽（Saxenda）到替尔泊肽（Mounjaro），新型减肥药物正在重塑糖尿病和肥胖症的治疗模式。但这些药物对精神病学有何影响？本文将探讨胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）在治疗代谢副作用方面的潜力与风险，并探索其在精神科的其他潜在用途。

作用机制

GLP-1是一种进食时肠道释放的短效激素。新型减肥药物模拟这种激素，但通过工程改造使其作用时间显著延长。它们延缓胃排空，通过迷走神经向大脑传递饱腹信号；同时穿过血脑屏障，直接作用于下丘脑的饱腹中枢。

这些药物还能刺激海马体新生神经元生成并改善脑代谢（因此吸引了阿尔茨海默病研究者的注意），其在大脑中的抗炎和胰岛素增敏特性可能部分解释某些患者出现的抗抑郁效应。此外，它们促进多巴胺能神经元生长，已被用于帕金森病的试验。

肥胖症

目前有三种GLP-1 RAs获FDA批准用于肥胖症：利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽。具体适应症为BMI≥30 kg/m²，或BMI≥27 kg/m²合并肥胖相关健康问题（如糖尿病、高血压或血脂异常）。

其中替尔泊肽效果最强，平均减重约20%。它同时靶向GLP-1R和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR），而前两种药物仅作用于GLP-1R。司美格鲁肽次之，一年平均减重10%-15%，利拉鲁肽约为5%-10%。

在未获批减重的GLP-1 RAs中，艾塞那肽（Byetta）效果略逊于利拉鲁肽，而度拉糖肽（Trulicity）除糖尿病试验外缺乏减重证据。

更强效药物可能即将问世：在II期研究中，三重靶点药物瑞塔鲁肽（作用于上述两种受体及胰高血糖素受体）使受试者一年减重约四分之一，但后续研究显示其效果与替尔泊肽相近。

抗精神病药物致体重增加

与其他抗精神病药物致胖干预手段（如二甲双胍和奥氮平/沙米多芬组合）不同，GLP-1 RAs的核心优势在于：它们能逆转已失控的体重增长。

一项艾塞那肽治疗氯氮平相关肥胖（BMI 30-45 kg/m²）的开放标签试验显示，治疗组24周时比安慰剂组多减重约10磅。利拉鲁肽效果更佳，在氯氮平/奥氮平患者的16周研究中平均多减重12磅。虽然需更多精神科人群研究，但普通肥胖与抗精神病药物致胖机制相似，其他GLP-1 RAs可能同样有效。

相比之下，奥氮平/沙米多芬组合药物仅在非肥胖患者中验证过预防增重效果。二甲双胍在开始新抗精神病药物治疗时（体重失控前）效果最佳：一项RCT荟萃分析显示，二甲双胍在首发精神病患者中预防增重效果是长期治疗患者的3倍（与安慰剂相差约13磅 vs 4磅）。

二者中，我们首选二甲双胍：它不仅能对抗抗精神病药物相关增重，还能改善代谢副作用（胰岛素抵抗、空腹血糖、甘油三酯和高泌乳素血症），因此获得APA推荐。二甲双胍在BMI≥30 kg/m²患者中也有证据支持。但对于长期使用抗精神病药物且BMI较高的患者，二甲双胍和奥氮平/沙米多芬均无法达到GLP-1 RAs的减重效果。

精神效应

1、物质使用

随着GLP-1 RAs应用扩大，临床医生发现部分患者酒精渴求降低。这与动物实验中GLP-1 RAs抑制奖赏回路的发现一致。

目前临床数据复杂但引人关注：度拉糖肽在戒烟RCT中未显效（受试者多为肥胖成人），但治疗组饮酒量减少。艾塞那肽对可卡因使用障碍无效，但减少了肥胖酗酒者的饮酒量。这些结果来自数据挖掘分析，但近期一项小规模RCT发现：低剂量司美格鲁肽（0.25-1 mg/周）治疗9周可降低酒精使用障碍患者的平均饮酒量。这些药物可能特别适合需减重并戒酒者，但需更大规模研究确定其在酒精使用障碍治疗中的地位。

2、情绪症状

动物实验、病例报告和GLP-1 RAs的RCT荟萃分析提示其可能改善抑郁。但亦有病例报告显示其加重情绪症状。目前尚无GLP-1 RAs治疗抑郁的临床研究明确其作用。

3、暴食症（BED）

目前FDA仅批准利右苯丙胺治疗BED。病例报告和队列研究提示GLP-1 RAs可能有效。一项小型RCT显示：利拉鲁肽3 mg/天可减少稳定期双相障碍肥胖患者（无论是否使用抗精神病药物）的暴食行为，且不影响情绪症状。

4、认知

动物实验提示GLP-1 RAs可能改善认知，但人类研究结果不一。利拉鲁肽在情绪障碍开放标签研究中改善认知，而艾塞那肽在精神分裂症肥胖患者的小型RCT中未显效。

5、风险

恶心、呕吐、便秘和腹泻是最常见副作用（发生率约为安慰剂组两倍），但随时间推移会减轻。肌肉流失是另一问题，但可能与减重本身相关。建议缓慢调整剂量并增加蛋白质摄入（每餐20-40克）以降低风险。

有胰腺炎或甲状腺髓样癌病史者，以及个人/家族有多发性内分泌腺瘤2型（MEN2）者禁用。甲状腺肿瘤风险源于动物实验，人类风险尚不明确。

部分报告称其加重自杀意念。考虑到减重手术与自杀的已知关联，应谨慎对待这些报告并与患者讨论（尽管最新研究开始缓解这些担忧，GLP-1 RAs甚至可能具有保护作用）。胃轻瘫风险已促使外科医生建议某些手术前停用GLP-1 RAs。

6、使用方法

如何选择利拉鲁肽、司美格鲁肽或替尔泊肽？通常取决于成本和可及性。

利拉鲁肽在精神科人群中研究最充分，且2023年12月专利到期，但需每日注射。司美格鲁肽和替尔泊肽减重效果更强且每周注射一次。需提前告知患者胃肠道副作用，出现症状时缓慢调整剂量。若无效，建议少量进食并治疗反流症状（短期使用质子泵抑制剂）。若仍无效，可换用其他GLP-1 RA。多数人使用一年后停药（与试验周期一致），但长期抗精神病治疗患者可能需要持续使用。

许多精神科医生（尤其是治疗长期抗精神病治疗患者者）已开始处方GLP-1 RAs。

结论

开始抗精神病治疗时，首选二甲双胍预防代谢副作用；对长期使用抗精神病药物且BMI≥30 kg/m²（或≥27 kg/m²合并肥胖相关疾病）者，考虑使用GLP-1 RAs。GLP-1 RAs可安全联用二甲双胍或单独使用。

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