多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种起源于骨髓中浆细胞恶性增殖的血液系统肿瘤，具有高度的异质性。目前临床一线治疗中广泛应用的VRd（硼替佐米-来那度胺-地塞米松）方案虽能显著改善患者生存，但大部分患者最终仍会出现耐药，导致复发难治和预后不良。VRd治疗MM产生耐药是一种多因素共同作用的复杂过程，涉及药物代谢、靶点适应、表观遗传重编程、肿瘤微环境交互及免疫逃逸，然而目前仍难以完全解释临床耐药现象，可能存在新的遗传或表观遗传因素尚未被阐明。因此，深入理解MM耐药机制，开发新型诊疗策略具有重要的临床意义。另一方面，近年来研究发现，染色体外环状DNA（eccDNA）广泛存在于癌症中，可显著增强癌基因转录，驱动肿瘤异质性和治疗耐药性，导致患者预后不良。其独特的遗传方式与转录调控模式促进了肿瘤进化。因此，深入研究eccDNA的发生机制及功能将为开发新型癌症治疗策略提供重要基础。
近日，上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授与生命科学技术学院陆婷婷研究员课题组在Advanced Science发表了题为Enhancer Extrachromosomal Circular DNA ANKRD28 Elicits Drug Resistance via POU2F2-Mediated Transcriptional Network in Multiple Myeloma的研究成果，揭示了染色体外环状DNAANKRD28 (eccANKRD28) 作为增强子在多发性骨髓瘤药物耐受中的重要作用。该研究不仅揭示了eccDNA在癌症生物学中的作用，也提出了潜在的临床预测标志物和治疗靶标。
研究人员对接受VRd治疗的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者和健康对照的血清eccDNA进行全基因组测序，发现耐药患者血清中ANKRD28增强子区域的eccDNA（eccANKRD28）拷贝数显著升高，且与VRd治疗效果不佳密切相关。通过构建MM耐药株，发现不同MM细胞中eccANKRD28含量均显著升高；进一步的CRISPR/Cas9片段基因编辑实验证实，人为提高MM细胞内源性eccANKRD28的含量，可显著降低细胞对硼替佐米和来那度胺的敏感性；研究发现MM患者血清eccANKRD28主要来源于骨髓CD138+浆细胞，DNA损伤上调内源性eccANKRD28拷贝数，使其通过增强癌基因的转录，从而导致耐药。通过收集接受VRd治疗的98例NDMM患者和10例供者的血清，分析得出血清高拷贝数的eccANKRD28对高危型、疗效反应差或预后不良的MM患者有潜在的临床预测价值。体外动物实验表明，eccANKRD28在体内促进NSG小鼠皮下肿瘤生长，并使荷瘤小鼠对硼替佐米产生耐药。
为了揭示eccANKRD28的作用机制，研究团队利用多组学整合分析（包括H3K27ac ChIP-seq、scRNA-seq、scATAC-seq及CUT&Tag等），鉴定出eccANKRD28发挥增强子功能。该研究从体外细胞水平、临床队列和体内动物实验水平进行多维度论证，提出增强子eccANKRD28可以与转录因子POU2F2结合，POU2F2又可结合RUNX1和RUNX2形成蛋白复合物，直接激活其下游一系列MM耐药相关关键基因（如IRF4、JUNB、IKZF3、RUNX3和BCL2等），形成级联转录调控网络，促进VRd耐药和MM疾病进展。
该研究首次从表观遗传学视角明确了染色体外环状DNA在MM耐药中的功能，揭示了eccANKRD28-POU2F2-RUNX1/2转录调控网络在肿瘤耐药机制中的关键作用，尤其强调了eccDNA作为增强子通过表观遗传方式参与肿瘤耐药的重要性。该研究提出的血清eccANKRD28可作为非侵入性液体活检标志物，协助临床预测VRd治疗效果并指导个体化精准治疗。这不仅为理解多发性骨髓瘤耐药提供了全新的视角，也提示我们未来可以针对eccDNA进行药物设计，从表观遗传角度解决肿瘤耐药问题。
上海交通大学医学院附属仁济医院博士研究生陈斌贞为论文的第一作者。上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授与生命科学技术学院陆婷婷研究员为共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202415695
制版人：十一
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