乳腺癌是影响全球女性健康的最常见恶性肿瘤之一，其中人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占20%。抗体偶联药物（Antibody-drug conjugate, ADC）作为一种新型靶向药物（如T-DXd、T-DM1），兼具细胞毒性与抗体靶向特异性，在HER2阳性乳腺癌治疗中表现出显著疗效。随着其临床应用，ADC的耐药和抵抗已成为临床治疗新挑战。深入探究抗HER2 ADC的耐药机制，筛选关键基因并阐明其作用机制，对逆转耐药、优化临床用药、提高患者获益具有重要意义。
近日，复旦大学附属肿瘤医院余科达教授团队在美国科学院院刊PNAS（Direct Submission途径）在线发表了题为SNX10 deficiency impairs sensitivity to anti-HER2 antibody-drug conjugates via altering HER2 trafficking in HER2-positive breast cancer的研究论文，揭示SNX10缺乏导致HER2囊泡运输异常而引起抗HER2 ADC耐药的新机制。
该研究通过联合分析复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科的人乳腺癌来源 PDO 样本、I-SPY2临床试验T-DM1治疗组，以及体外诱导的耐药HER2阳性细胞株的转录组数据，筛选并鉴定出异常的HER2囊泡运输可能为抗HER2 ADC药物耐药的潜在机制，并进一步通过差异分析筛选得到囊泡运输相关分子SNX10。研究人员发现SNX10水平降低不仅能够下调肿瘤细胞中HER2蛋白水平，同时还能够促进HER2向溶酶体运输，抑制HER2循环，减少HER2在细胞膜的分布。
机制上，研究人员发现低表达的SNX10通过其PX结构域与转录因子STAT1结合并下调STAT1磷酸化水平，STAT1随后与RAB11A 启动子区域结合下调其转录。RAB11A作为循环囊泡标志物，转录及蛋白水平的降低能够调控HER2的亚细胞分布，抑制HER2在肿瘤细胞内循环，细胞膜分布降低，最终引起抗HER2的ADC耐药。
综上所述，该研究阐释了SNX10参与介导HER2细胞内转运导致抗HER2 ADC耐药的关键作用，并揭示了其通过RAB11A调控HER2囊泡运输的分子机制。这些发现为优化临床用药方案、提高患者获益提供了新的理论依据，并为“后T-DXd时代”开发新的治疗策略提供潜在靶点。
复旦大学附属肿瘤医院陈雨霏博士为该论文的第一作者，复旦大学附属肿瘤医院余科达教授为通讯作者。
www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2417586122
制版人：十一
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