腰痛是全球首要骨骼肌肉疾病之一，而椎间盘退变（intervertebral disc degeneration，IDD）是其核心病理基础【1】。传统治疗依赖手术或药物注射，但创伤大、易复发，且无法逆转退变进程【2】。近年来，免疫细胞治疗成为研究热点，而巨噬细胞的胞葬作用（即对凋亡细胞的清除作用，Efferocytosis）被发现是维持组织稳态的关键【3,4】。椎间盘内的髓核细胞（nucleus pulposus cell，NPC）逐渐凋亡，形成促炎微环境，进一步加速细胞外基质分解（如Ⅱ型胶原减少、蛋白聚糖丢失等），导致椎间盘结构破坏【5,6】。然而，巨噬细胞在退变椎间盘中吞噬凋亡NPC的行为，以及胞葬作用是否在IDD进程中发挥关键作用，目前仍未报道。因此，如何激活“免疫清道夫”，探索新型的椎间盘治疗策略，为IDD治疗带来新的突破，成为攻克IDD的终极谜题！

近日，Cell Reports Medicine期刊在线发表来自华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科杨操教授团队题为Microneedle delivery of CAR-M-like engineered macrophages alleviates intervertebral disc degeneration through enhanced efferocytosis capacity的研究文章。该研究提出创新的微针递送系统，负载BAI1过表达的CAR-M样巨噬细胞（chimeric antigen receptor -M-like engineered macrophage，CAR-eM），通过增强胞葬作用靶向治疗IDD。通过构建动物模型和体外实验，验证CAR-eM对凋亡NPC的清除效率及对椎间盘细胞外基质的调控作用，为开发新型IDD治疗策略奠定基础。

该团队首先在IDD组织切片中验证了在退变椎间盘内具备巨噬细胞胞葬凋亡NPC的生理学基础。TNF-α或TBHP诱导的凋亡NPC可被巨噬细胞有效吞噬，且吞噬过程依赖磷脂酰丝氨酸受体识别。同时，研究者构建了体外共培养模型，证实了胞葬作用对椎间盘细胞外基质代谢的调控作用。为了探究这种效应是否能在体内发生，该团队构建了大鼠针刺IDD模型以进行动物功能学实验。结果显示，巨噬细胞注射组的椎间隙高度和椎间盘水信号强度显著优于对照组，组织学层面则显示椎间盘组织结构的修复和NPC凋亡的减少。

胞葬作用介导了巨噬细胞表型的调控，使其在作用后期发挥促组织修复的作用【7,8】。巨噬细胞经历胞葬作用后发生向M2型极化并分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β），从而在体内外改善退变椎间盘内的炎性微环境，延缓椎间盘退变进展。此外，伴随巨噬细胞的极化表型向M2转变，其表面胞葬受体BAI1的表达降低，进而导致其吞噬能力的减弱。进一步分析表明，BAI1的表达水平变化对巨噬细胞胞葬作用的强弱具有直接且显著的影响。过表达BAI1的巨噬细胞胞葬效能提升50%，而沉默BAI1则抑制吞噬能力。上调BAI1的表达可增强巨噬细胞的胞葬效率，发挥更强的治疗作用，这一发现对于IDD的治疗具有重要的潜在意义。

基于此，该团队开发了靶向BAI1的CAR-M样工程化巨噬细胞（CAR-eM），并结合椎间盘环形微针递送系统（CAR-eM-MNs），实现高效的胞葬作用和炎症调控。CAR-eM-MNs以GelMA为载体、PLGA为外壳，并且可以在手术中植入，将改造的工程化巨噬细胞递送到椎间盘内，通过上调胞葬受体BAI1的表达，增强其胞葬作用来有效清除退变椎间盘髓核组织内的凋亡NPC，并改善椎间盘内的炎性微环境，延缓其退变进程。动物实验结果显示，CAR-eM-MNs的应用显著改善椎间盘高度指数（DHI）和磁共振T2信号强度，抑制多种炎性物质的表达并减少凋亡细胞的数量。该策略为IDD治疗提供了新思路。

综上所述，该研究证实了CAR-eM-MNs递送的CAR-eM通过BAI1增强胞葬作用，有效清除凋亡NPC并改善椎间盘微环境。微针递送系统克服了传统注射的局限性，实现深层组织的精准递送。然而，CAR-eM-MNs的临床应用之路仍面临诸多挑战，在未来，其仍需在大型动物模型中对长期疗效进行验证，并且，研究者应更加深入地探索CAR-eM治疗IDD的免疫调控机制。

华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科杨操、王丙金和谭磊为本文共同通讯作者，周星宇、朱定朝、吴迪和李高才为本文共同第一作者。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00152-1

制版人：十一

参考文献

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