溶酶体作为细胞内的“回收站”，在清除受损细胞器、抵御病原体、维持细胞内稳态等方面发挥着核心作用。近年来，大量研究表明，溶酶体功能障碍与多种神经退行性疾病密切相关。然而，细胞如何感知并应对溶酶体损伤，其分子机制尚未得到系统阐明。
VPS13C（vacuolar protein sorting 13C）是 VPS13 蛋白家族成员之一，编码一种“桥样”大型脂质转运蛋白，其具有独特的疏水沟槽结构，被认为可在细胞器膜间接触位点（membrane contact sites,MCSs）实现高效的脂质跨膜运输。VPS13C 主要定位于内质网与晚期胞内体/溶酶体（Endolysosome）之间的膜接触位点，在维持细胞膜系统稳态、保障溶酶体功能方面发挥关键作用。遗传学研究已将 VPS13C（也称 PARK23）确定为帕金森病的致病基因之一。此前的研究发现，VPS13C 缺失会导致溶酶体结构和功能的紊乱，提示其在溶酶体稳态维护中具有重要生理意义，但其精确作用机制仍不明确。
2025 年 4 月10日，美国耶鲁大学医学院Pietro De Camilli研究团队（王新波博士为第一作者）在Nature Cell Biology发表题为The bridge-like lipid transport protein VPS13C/PARK23 mediates ER–lysosome contacts following lysosome damage的研究论文。该研究系统性揭示了 VPS13C 在溶酶体损伤应答过程中的关键作用，并提出了其在疾病机制中的新模型。
VPS13C：连接脂质输送与膜损伤感应的“桥梁”
研究发现，在细胞暴露于溶酶体损伤刺激（如 LLOMe）后，VPS13C 能在数分钟内从胞质迅速募集至受损溶酶体表面，并与内质网形成稳定的膜接触结构（ER–lysosome contacts）。VPS13C 蛋白含有的FFAT 膜序（介导其与内质网膜蛋白 VAP 的结合）与 VAB 结构域（识别并结合位于溶酶体上的 Rab7）为其膜间锚定提供了基础。然而，在稳态条件下，VPS13C 主要定位于细胞浆，提示其膜结合能力受在稳态下受到了抑制。
ATG2C 结构域识别膜扰动，触发构象变化实现精准膜招募
VPS13C只在溶酶体膜损伤情况下被溶酶体募集，说明VPS13C与溶酶体的结合受到精准调控。深入研究发现，在正常生理状态下，VPS13C的 VAB结构域被覆盖而使其与溶酶体上Rab7的结合处于抑制状态。当溶酶体膜损伤产生时，其C 末端 ATG2C 结构域可识别膜损伤而产生的脂质排列紊乱 （lipid parking defects），并特异性结合至受损膜面。这一结合将诱导 VPS13C发生 构象变化，解除其自抑状态，释放VAB 结构域，使其能够高效结合 Rab7，完成膜锚定，并建立 “ER–VPS13C-lysosome” 偶连结构，实现内质网向损伤溶酶体的脂质转运以修复其损伤。这一机制代表了细胞应对溶酶体膜损伤的早期感应环节，有助于膜脂修复与细胞稳态的重建。
VPS13C 缺失直接导致溶酶体稳态失衡，提供 PD 发病机制关键证据
在 VPS13C 基因敲除细胞中，溶酶体对损伤刺激的耐受性显著下降：溶酶体损伤标志蛋白Galectin-3 的募集显著增加，稳态条件下溶酶体酸化功能受损，膜蛋白组份亦发生显著改变。这些细胞生物学证据表明，VPS13C 缺失可显著破坏溶酶体稳态，进一步提供了其作为 帕金森病致病因子作用的直接证据。
与 LRRK2 区别鲜明：VPS13C 介导独立且更早的损伤感应通路
虽然另一帕金森病相关蛋白 LRRK2 也会在溶酶体损伤后被募集于溶酶体表面，但其招募过程显著滞后，且依赖完全不同的分子机制。VPS13C 的快速募集表明其处于溶酶体损伤响应的“前线”，可在膜损伤早期/轻微期发挥主导修复作用。而LRRK2则可能在膜损伤较晚期发挥作用，该研究揭示了 VPS13C 与 LRRK2 在溶酶体稳态维持中的时间分级响应与功能协同，为理解 PD 发病机制提供了新视角。
本研究系统性揭示了 VPS13C 如何以桥样脂质转运蛋白介导溶酶体损伤的识别与修复，提出其在应答过程中的工作模式：损伤感应—自抑解除—膜定位—脂质输送。该机制不仅加深了人们对溶酶体损伤应答和修复路径的理解，也为帕金森病等溶酶体相关神经退行性疾病的病因解析与潜在治疗策略提供了新的理论依据和干预靶点。
https://www.nature.com/articles/s41556-025-01653-6
制版人： 十一
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