全球范围内心脑血管疾病、慢性代谢综合症、恶性肿瘤和神经退行性疾病等衰老相关疾病的发病率持续攀升。然而，传统研究多聚焦于单一器官病变，却忽视了机体作为整体的系统性衰老分子机制。在此背景下，精准识别调控人类寿命的核心生物标志物（如关键基因与蛋白质）已成为延缓衰老、促进健康长寿的研究前沿。这类研究的突破将助力于开发广谱性抗衰老策略，为延长人类健康寿命提供科学依据。
近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病学科与老年医学中心团队在Aging Cell发表题为：Identifying PDAP1 as a Biological Target on Human Longevity: Integration of Mendelian Randomization, Cohort, and Cell Experiments Validation Study的研究成果。研究者创新性地整合孟德尔随机化分析、前瞻性队列研究和细胞实验验证，系统揭示血小板衍生生长因子亚单位A（PDGFA）相关蛋白1（PDAP1, PDGFA Associated Protein 1)作为寿命调控关键节点的生物学功能, 为解析健康长寿的分子通路提供了新视角。
研究团队首先基于最新基因表达数据（eQTLGen和GTEx），以及5项大型研究的4746种血浆蛋白组学数据，采用孟德尔随机化结合多性状共定位技术，系统解析了组织特异性基因转录本与血清蛋白水平与父母寿命、极端长寿表型（前1%及前10%长寿人群）具有因果效应关系。随后，研究团队在英国生物银行队列中评估候选蛋白靶点与全因死亡率及预期寿命的关联，并通过体外细胞衰老实验验证其功能，发现了新的影响寿命的的生物学通路。
研究发现14种血浆蛋白质和9种全血转录本对长寿具有独立因果效应，其中，脂蛋白(a)（LPA）、PDGFA关联蛋白1（PDAP1）、热休克蛋白40家族成员A4（DNAJA4）和跨膜蛋白106B（TMEM106B）及其在6种组织中的对应转录本均对长寿表现出一致的负面影响。特别值得注意的是，遗传证据最强的PDAP1作为调控寿命的潜在功能靶点，可通过影响性激素结合球蛋白（SHBG）、肥胖及表观遗传衰老加速来缩短寿命。前瞻性队列研究显示，PDAP1血浆水平升高与全因死亡率上升及寿命损失年数增加显著相关。体外实验证实，细胞衰老伴随PDAP1表达上调，外源性PDAP1刺激促进细胞衰老，而下调该蛋白可延缓衰老进程并延长细胞寿命。这些发现深化了我们对长寿生物学机制的理解，并为开发促进健康寿命的药物靶点提供了重要线索，其中PDAP1作为调控人类寿命的明星分子脱颖而出。
孟德尔随机化研究作为一种成熟的遗传学方法在因果关系推断，包括在衰老领域中已得到广泛应用，本文的优势在于：首先，本研究整合了多层次的组学数据，包括血浆蛋白质组学和组织特异性转录组学。通过将遗传变异、基因表达和循环蛋白与衰老表型联系起来，增强了因果推断的生物学机制基础，提供了关于寿命或长寿的有生物学前景的靶点。其次，文章进一步开展大样本、随访队列研究及体外细胞衰老实验，提供了进一步支持 PDAP1 作为衰老机制调节因子的功能验证。第三，通过遗传学了鉴定提供了新的与长寿相关的系列潜在靶点（例如 PDAP1、DNAJA4 和 TMEM106B），为未来的干预提供了潜在的途径。
上海交通大学医学院附属瑞金医院老年医学中心胡伟国教授、内分泌代谢病学科徐敏教授为该论文的共同通讯作者。上海交通大学医学院附属瑞金医院在读博士研究生侯田志超、沙子墨、已毕业硕士研究生王琪（目前为英国曼彻斯特大学博士研究生）、老年医学中心朱元悦博士为共同第一作者。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70065
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