造血干细胞（HSC），是一类具有自我更新和多向分化潜能的干细胞，是整个血液系统的源头，当造血干细胞发生突变时，使其更具有生长优势，就会发生克隆性造血，从而增加患心脏病、血癌和其他疾病的风险。
抑制突变造血干细胞的扩增或许可以预防发展为严重疾病的风险，但目前尚未找到有效的干预措施。DNMT3A基因突变是克隆性造血中最常见的驱动突变之一，尤其是R882位点的突变。
近日，加拿大玛格丽特公主癌症中心的研究人员在
Nature上发表了一篇题为“Metformin reduces the competitive advantage of Dnmt3aR878H HSPCs”的研究论文。研究显示，突变造血干细胞的线粒体呼吸作用更强，从而具有更强的生长优势，而二甲双胍能够通过抑制线粒体呼吸作用，选择性降低突变造血干细胞的竞争优势，降低克隆性造血相关的疾病，包括血癌和其他与年龄相关的炎症性疾病等。
Nature
在这项研究中，研究人员分析了
DNMT3A基因 R882位点突变的造血干细胞与未突变造血干细胞之间的差异，并通过体外实验、体内实验、单细胞RNA测序等方法分析了二甲双胍对
DNMT3A基因R882位点突变造血干细胞的影响。
结果发现，造血干细胞
DNMT3A基因R882位点突变，导致造血干细胞发生代谢重编程，氧化磷酸化（OXPHOS）的基因表达增加，从而赋予了它们强大的竞争生长优势。此外，敲低线粒体电子传递链（ETC）亚基基因表达，可以降低突变造血干细胞的基础耗氧量和竞争优势。
鉴于二甲双胍是一种线粒体呼吸抑制剂，研究人员分析了二甲双胍对携带
DNMT3A突变的小鼠造血干细胞的影响。
体外和体内实验发现，与基因敲低研究结果一致，二甲双胍能够通过抑制线粒体呼吸作用，选择性地降低了DNMT3A基因突变造血干细胞的竞争优势。
▲二甲双胍抑制DNMT3A基因突变HSC的竞争优势
进一步分析发现，二甲双胍不仅可以通过直接抑制复合物I来影响线粒体呼吸，还通过增加细胞的甲基化潜力，上调一碳代谢相关基因的表达，来选择性抑制突变造血干细胞的竞争优势。值得注意的是，正常细胞对相同代谢途径的依赖程度较低，从而未受到影响。
最后，研究人员还分析了人类
DNMT3A基因突变造血干细胞，与上述结果一致，二甲双胍治疗降低了突变造血干细胞的竞争优势，这表明二甲双胍的作用在人类细胞中也是有效的
▲二甲双胍抑制人类DNMT3A突变HSC的竞争优势
研究指出，克隆性造血的存在，不仅会增加患血癌的风险，还会增加患年龄相关性炎症性疾病的风险。有效降低突变造血干细胞竞争优势的干预措施，有可能对很大一部分老年人的健康产生积极影响。
二甲双胍作为一种广泛使用的抗糖尿病药物，具有高安全性、高可及性特点，这使得它有可能被重新用于治疗或预防与克隆性造血相关的疾病。
综上，这项研究揭示了二甲双胍在抑制克隆性造血中的潜在作用，为研究二甲双胍作为人类预防克隆性造血的干预措施提供了临床前依据，为未来的治疗策略提供了新的方向。
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参考资料
[1] Hosseini, M., Voisin, V., Chegini, A. et al. Metformin reduces the competitive advantage of Dnmt3aR878H HSPCs. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08871-w
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