急性心肌梗死是全球范围内致死致残的主要疾病之一。临床研究表明，心梗的发生率与损伤程度具有明显的时间依赖性：清晨6点至中午12点为高发期，常伴随更广泛的心肌梗死、更高的并发症风险及更差的预后。尽管这一现象早已被观察到，其背后的分子机制却长期未明，既制约了心肌保护策略的机制创新，也阻碍了“依时治疗”等精准干预手段的有效实施。这一节律性临床差异促使研究者深入探讨其是否受到内在生物钟调控的可能性。
生物钟（2017年诺贝尔生理学或医学奖）是生物体为适应昼夜环境变化、维持内稳态而进化出的核心内在调控系统，由一系列高度保守的“时钟基因”构成，调控包括代谢、体温、激素分泌及心血管功能在内的多种节律性过程。其中，BMAL1 是最为关键的转录因子之一。另一方面，缺氧诱导因子 HIF2A （2019年诺贝尔生理学或医学奖）是心肌缺血应答中的重要调控因子，参与氧稳态维持、代谢重编程与新生血管生成。尽管二者同属 bHLH-PAS 结构域蛋白家族，具备潜在的互作能力，但在心肌昼夜节律性损伤中的协同作用尚未被揭示。
2025年4月23日，中南大学湘雅二医院麻醉科阮溦副教授（兼任美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心麦高文医学院助理教授，第一作者和通讯作者）联合Holger Eltzschig教授、Kuang-Lei Tsai教授在Nature杂志发表题为BMAL1–HIF2A heterodimer modulates circadian variations of myocardial injury（生物钟核心蛋白BMAL1与缺氧诱导因子HIF2A协同调控昼夜节律性心肌损伤）的研究论文，首次揭示BMAL1与HIF2A在心肌缺血状态下形成功能性异源二聚体，构建“生物钟–缺氧信号”的互作桥梁，解释了心肌损伤的昼夜节律差异，为基于生物钟的精准干预奠定了关键机制基础。
研究团队通过整合转基因小鼠模型与人类心脏手术样本的多组学数据，结合转录因子互作分析和基因编辑技术，首次发现：在昼夜节律保护时相（ZT8，下午3点），BMAL1与HIF2A形成功能性异源二聚体，识别并结合非经典HRE序列（CAGGTG），协同调控下游靶基因双调蛋白（AREG）的节律性表达，从而介导昼夜节律依赖的心肌保护作用。基因敲除实验证实，破坏BMAL1-HIF2A-AREG信号轴可彻底消除心肌损伤的昼夜差异，确立了该轴在节律性心肌损伤调控中的核心地位。
研究团队进一步结合 AlphaFold 等 AI 结构预测（2024年诺贝尔化学奖）工具与冷冻电镜技术，成功解析了 BMAL1/HIF2A/DNA 复合体的三维结构（分辨率 3.6 Å）。结果显示，BMAL1 通过 PAS 结构域构象重排与 HIF2A 形成异源二聚体，在昼夜节律与低氧信号通路之间发挥“桥梁”作用。这一结构性发现为生物钟与缺氧应答机制的互作提供了分子证据，也为阐明昼夜节律如何调控缺氧应答过程提供了结构与功能上的关键依据。
基于上述机制发现，研究团队进一步验证了“依时给药”干预策略的可行性。天然黄酮类化合物川陈皮素（NOB）可通过激活BMAL1增强HIF2A的稳定性。在生物钟活性低谷时（ZT20，约凌晨3点）给药，可显著缩小梗死面积，改善心功能并减轻心室重塑。相对的，HIF2A激动剂Vadadustat通过抑制HIF降解，增强其核内聚集和下游AREG表达，在BMAL1表达高峰时相（ZT8）使用，可提升射血分数，强化心肌保护效果。
综上所述，本研究不仅系统揭示了 BMAL1–HIF2A–AREG 信号轴在昼夜节律性心肌损伤中的关键机制，还首次提出了基于生物钟的精准干预策略，为提高心肌保护效率与改善远期预后开辟了全新路径。更为重要的是，昼夜节律广泛调控神经、代谢与免疫等系统，其紊乱已被证实与多种慢性疾病密切相关。本研究构建的节律调控新范式，为脑卒中、代谢综合征、器官移植等具备昼夜波动特征的慢病干预提供了全新思路。
中南大学湘雅二医院阮溦团队此前在
Nature Reviews Drug Discovery
Nature Reviews Cardiology上发表的三篇封面综述中，系统整合了 HIF 信号在缺血性损伤中的动态调控机制，并首次将昼夜节律调控确立为心血管疾病干预的重要治疗靶点。在这一理论框架指导下，本研究创新性地验证了生物钟与低氧信号的时空耦合规律，为时间治疗学 （chronotherapy） 的临床转化奠定了坚实基础。
随着昼夜节律机制的不断解码，未来有望真正实现：为每一位患者，在最合适的时间，给予最匹配的治疗方案。时间治疗学，正成为精准医学发展的“第四维度”。
美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心Holger K. Eltzschig教授，Kuang-Lei Tsai助理教授以及中南大学湘雅二医院阮溦副教授为共同通讯作者；中南大学湘雅二医院阮溦副教授，美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心Tao Li, In Hyuk Bang以及耶鲁大学医学院Jaewoong Lee为共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08898-z
制版人： 十一
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