点评 | 张明杰（中国科学院院士）
内膜系统的动态重塑是细胞维持区室化功能及稳态调控的核心生物学过程。近年来，富含内在无序区（Intrinsically Disordered Regions,IDRs）的蛋白质通过液-液相分离（Liquid-Liquid Phase Separation,LLPS）形成生物分子凝聚体，通常被称为“无膜细胞器”（Membrane-less organelle）。然而，“无膜细胞器”概念的语义一定程度上误导性地暗示了LLPS过程与膜结构的相互排斥，进而忽视了LLPS对细胞内膜系统重塑的潜在调控作用。尽管体外实验表明，富含IDRs的蛋白质可通过LLPS驱动人工囊泡膜曲率形成，但LLPS在活细胞中是否直接参与内膜系统重塑仍缺乏直接证据。该过程是否存在于生理或病理环境？其生物学意义又是什么？
2025年4月23日，清华大学生命科学学院/中国科学院生物物理研究所李栋教授团队在Molecular Cell上发表了题为Aberrant phase separation drives membranous organelle remodeling and tumorigenesis的研究论文。研究团队利用Multi-SIM超分辨率成像技术，在活细胞中证实富含IDRs的跨膜融合蛋白可通过LLPS重塑靶向内膜系统。该研究以低级别纤维黏液样肉瘤（Low-Grade Fibromyxoid Sarcoma,LGFMS）特征性融合蛋白FUS-CREB3L2（FC）为模型，系统解析了异常相分离驱动膜重塑促进肿瘤发生的分子机制，为理解LLPS与内膜系统互作的生物学功能提供了新视角。
FC蛋白同时保留FUS的IDRs和CREB3L2的跨膜结构域及DNA结合域。通过构建FC诱导表达系统，研究团队利用Multi-SIM连续采集超过2300个时间点、持续六小时的动态影像，首次捕捉到FC通过LLPS重塑内质网（Endoplasmic Reticulum, ER）的动态过程（图1）。
图1
机理研究表明：FC重塑的ER膜结构与COPII小泡标志物共定位，形成直径显著大于经典COPII小泡的COPII样区室。值得注意的是，该区室滞留了本应通过COPII转运至高尔基体的S1P/S2P蛋白酶，触发FC发生“自发性”膜内蛋白水解，释放具有转录活性的N端（FC-N）入核（图2A）。这与CREB3L2野生型蛋白形成鲜明对比——后者定位于ER且不改变ER膜形态，其核转移需内质网应激诱导剂布雷菲德菌素A（BFA）刺激，在高尔基体发生“诱导性”切割（图2B）。
图2
在细胞核内，FC-N特异性募集SSRP1和CHD7形成转录复合物，激活LGFMS特征性基因表达，最终诱导细胞获得恶性表型（图3）。该研究首次阐明FC异常相分离导致的ER膜重塑如何传递至细胞核的调控路径，为开发靶向LGFMS的治疗策略提供了重要理论依据。
图3
清华大学/中国科学院生物物理研究所李栋教授为本文通讯作者；中国科学院生物物理研究所王新禹副研究员、蒋阿敏博士后和清华大学博士后孟权为共同第一作者。
专家点评
张明杰（中国科学院院士）
从相分离到内膜重塑：超分辨成像揭秘FUS-CREB3L2如何改写细胞命运
细胞内膜系统动态重塑和稳态维持参与细胞生长分裂、运动迁移和神经递质释放等各项基本生命活动。尽管体外实验表明，富含内在无序区（IDRs）的蛋白质可以通过液-液相分离（LLPS）改变人工膜的曲率，但在活细胞中，LLPS是否真的能直接调控内膜重塑？这一机制在生理和病理条件下的意义，一直是个未解之谜。
清华大学/中国科学院生物物理研究所李栋教授团队在Molecular Cell上发表的研究论文，以低级别纤维黏液样肉瘤（LGFMS）的特征性融合蛋白FUS-CREB3L2（FC）为对象，揭示FC蛋白的LLPS介导细胞内质网膜重塑，进而导致细胞命运改变。
在生理状态下，FUS蛋白丰度较高，定位于细胞核；而CREB3L2表达水平较低，定位在内质网（ER）。然而，在低级别纤维黏液样肉瘤（LGFMS）中，高频的染色体易位导致FUS的IDRs与CREB3L2的跨膜结构域及DNA结合域“强制融合”，使得FC融合蛋白获得野生型FUS蛋白相似的高表达量，同时导致FUS的IDRs被错误定位到ER膜上。
借助Multi-SIM超分辨动态成像技术，研究团队揭示：FUS IDRs的LLPS能力赋予FC重塑ER膜并诱导COPII样区室形成的“力量”。令人惊讶的是，这些异常形成的COPII样区室“劫持”了部分本应定位于高尔基体的S1P/S2P蛋白酶，导致FC与S1P/S2P在ER膜上“邂逅”。这一异常互作触发FC的膜内切割，释放出具有先锋转录因子（pioneer transcription factor）活性的FC-N片段。FC-N随即入核，激活LGFMS特异性基因表达。
这项研究不仅首次揭示了“异常相分离→内膜重塑→转录组重编程”这一巧妙的致癌级联反应，更为理解LLPS与膜系统互作在疾病中的作用提供了全新视角。
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.04.001
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