巨噬细胞在免疫防御中扮演着关键角色，它们能够清除病原体和细胞碎片，并引发保护性炎症反应。巨噬细胞在所在组织的发育和稳态维持中也至关重要。脾嗜金属边缘区巨噬细胞（MMMs）是一种组织驻留的巨噬细胞，表达唾液粘附素（CD169），位于白髓和血窦之间的窦状间隙纤维母细胞层下方【1】。MMMs的功能多样，包括：捕获病原体；与其他免疫细胞（如B细胞和树突状细胞）进行接触和合作，传递病原体或抗原信息；呈递脂质抗原给 NK-T 细胞，并可能在病毒感染时启动保护性CD8+ T细胞反应；启动 CD8+ T细胞对淋巴循环肿瘤的反应【2-5】。事实上，相关的CD169+淋巴结下皮窦巨噬细胞可以启动CD8+ T细胞对淋巴源性肿瘤的应答【6】。根据目前的观点，MMMs不能直接进行交叉呈递，而是将抗原传递给交叉呈递的cDC。然而，直接检测这一过程需要分离活性的MMM以进行详细的表型和功能表征。MMMs的纯化具有挑战性，因为这些细胞数量稀少，并且很难从周围的组织网络中提取MMM，该网络包括纤维母细胞和其他免疫细胞。事实上，MMMs在操作过程中可能会破碎，并且MMM膜片段会与其他免疫细胞结合。此外，对MMM相关的脾脏边缘窦3D细胞网络在体内时空动态的了解有限，以及MMMs在对血源性抗原和肿瘤的免疫反应中的功能重要性也受到限制。

近日，来自法国巴黎大学塞纳-圣丹尼斯分校健康与医学研究所的Peter van Endert研究团队在Immunity杂志发表题为Metallophilic marginal zone macrophages crossprime CD8+T cell-mediated protective immunity against blood-borne tumors的研究论文，该研究开发一种方法分离和纯化了MMMs，探讨了MMMs在抗肿瘤免疫中的作用，发现这些 CD169+MMMs利用蛋白酶体非依赖途径，通过交叉呈递内化抗原来激活 CD8+T细胞反应，从而在不依赖于I型常规树突状细胞的情况下，为抗肿瘤免疫做出贡献。

首先研究人员开发了一种基于酶消化、低密度OptiPrep离心梯度和流式细胞术分选的方法，成功分离出脾脏中CD169高表达的巨噬细胞，这些细胞具有典型的巨噬细胞形态和标志物，例如 CD64、MerTK、Dectins和Trem-like 4。转录组分析证实，这些细胞与组织驻留巨噬细胞（RTMs）高度相关，并富含与I型干扰素信号通路和T细胞激活相关的通路。通过无监督的自动聚类分析，验证了CD169+细胞与RTMs、红髓巨噬细胞（RPMs）、单核细胞和树突状细胞亚群的区别。单细胞RNA测序分析进一步证实了MMMs的纯度和特性，并排除了RPMs、cDC1s 和 cDC2s 的污染。

体外实验表明，MMMs能够高效地摄取和交叉呈递多种抗原形式，包括可溶性蛋白、酵母和坏死细胞，其效率与cDC1s相当甚至更高。体内实验也证实了MMMs对可溶性蛋白和酵母的摄取效率，并观察到MMMs比cDC1s保留抗原的时间更长。此外，研究人员发现蛋白酶体抑制剂对cDC1s的交叉呈递能力有显著影响，而对MMMs的影响有限，表明MMMs可能不依赖蛋白酶体途径进行抗原处理。溶酶体蛋白酶抑制剂和cathepsin B、L和S抑制剂能够完全阻断MMMs的交叉呈递，表明MMMs可能依赖溶酶体途径和cathepsin S进行抗原处理。TAP和ERAAP抑制剂能够降低MMMs表面MHC I类分子的表达，但在25°C预孵育后能够恢复交叉呈递，表明MMMs可能依赖TAP和ERAAP来表达表面MHC I类分子，但不需要它们进行肽修剪和转运。

体内活体双光子成像和体外激光片层成像显示，MMMs与效应型CD8+ T细胞建立了持久而有效的接触，这表明MMMs能够直接交叉呈递CD8+ T细胞。体内实验表明，MMMs能够独立于cDC1s来交叉呈递循环肿瘤抗原，并保护小鼠免受脾脏肿瘤的侵害。此外，研究人员发现MMMs能够摄取脾脏中浸润的肿瘤细胞，并激活抗肿瘤CD8+ T细胞反应，从而限制肿瘤生长。Batf3基因缺陷会降低MMMs的抗肿瘤免疫能力，这表明Batf3在MMMs交叉呈递抗肿瘤免疫中起着关键作用。最后，研究人员证明在缺乏cDC1s的情况下，MMMs仍然能够交叉呈递CD8+ T细胞，表明MMMs能够独立于cDC1s来激活抗肿瘤免疫反应。

图一 脾嗜金属边缘区巨噬细胞促进抗肿瘤CD8+ T细胞反应

总之，这项研究揭示了MMMs在免疫防御中的重要作用，它们不仅能够控制血源性病原体和肿瘤的扩散，还能够直接启动针对肿瘤的先天和适应性免疫反应。这项发现为进一步开发针对肿瘤的新型免疫疗法提供了新的思路和潜在的治疗靶点。

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00094-9

制版人： 十一

参考文献

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6. Asano, K., Nabeyama, A., Miyake, Y., Qiu, C.-H., Kurita, A., Tomura, M., Kanagawa, O., Fujii, S., and Tanaka, M. (2011). CD169-positive macrophages dominate antitumor immunity by crosspresenting dead cell-associated antigens. Immunity 34, 85–95.

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