罕见病种类超过7000种，其中70%都有神经发育障碍表型，提示大脑神经发育调控的重要性和复杂性。染色质重塑因子CHD7的杂合变异导致以CHARGE综合征为主的多种发育性疾病，累及大脑、眼、耳、心脏和性腺等多个器官，其发病率可达1:10000，属于相对多发的罕见病。虽然既往研究发现CHD7在脑内成体神经生成，小脑发育和少突胶质细胞分化等神经发育过程中发挥重要作用，但CHD7变异患者中常见的大脑结构畸形比如嗅球严重发育不全和小头症等尚未在动物模型中得到准确模拟。因此至今不清楚CHD7在大脑神经发育过程中的关键工作窗口，正因为机理不清，和其他95%的罕见病一样，目前没有针对CHD7变异疾病有效的治疗药物。
近日，来自复旦大学的丰伟军和蓝斐团队合作在Molecular Psychiatry杂志上在线发表题为Mutation of CHD7 impairs the output of neuroepithelium transition that is reversed by the inhibition of EZH2的文章，报道了CHARGE综合征致病因子染色质重塑蛋白CHD7在神经上皮细胞里的关键功能和机制，以及组蛋白甲基化酶EZH2抑制剂对变异表型的修复作用。
建立合适的疾病模型
本研究首先利用一系列基因修饰小鼠模型发现只有在大脑神经发育过程中最早出现的神经上皮细胞里特异敲除Chd7（Sox1-cKO）才能够准确模拟CHD7变异患者的大脑畸形，比如嗅球严重发育不全和小头症。进一步研究团队利用携带CHD7嵌合突变的人类脑器官模型发现携带CHD7变异（无论是纯合还是杂合变异）的神经上皮细胞增殖能力较野生型细胞降低。这些结果显示CHD7在大脑神经发育过程中关键工作窗口是在神经上皮阶段。
发现疾病模型里表观调控的异常
研究团队在小鼠和人类脑模型里完成的表观多组学研究结果显示CHD7缺失能够导致抑制性组蛋白标记H3K27me3和激活性组蛋白标记H3K4me3在神经转录因子编码区域的沉积水平增加或降低，以及染色质可及性的下降，从而导致PAX6等基因表达降低。蛋白互作实验显示CHD7能够结合组蛋白H3K27me3去甲基化酶UTX/KDM6A以及H3K4甲基化酶复合物的共同亚基WDR5，提示CHD7直接调控这两类组蛋白甲基化修饰。
发现EZH2抑制剂的干预作用
基于上述分子机理，研究团队利用人大脑类器官模型，以PAX6表达作为筛选表型，测试了多种表观因子抑制剂对表型的修复作用。结果发现组蛋白甲基化酶EZH2抑制剂GSK126和EPZ-6438处理能够回补CHD7变异类脑里PAX6的表达以及神经上皮细胞的增殖缺陷。重要的是在神经上皮阶段对小鼠胚胎进行GSK126处理能够改善突变小鼠的神经发育表型，包括嗅球发育不全和大脑中线组织缺失等。
综上所述，本研究不仅揭示了CHD7在大脑神经发育过程中的关键作用窗口和作用机制，还发现EZH2抑制剂在CHD7变异导致的神经发育障碍疾病里的治疗应用前景。
复旦大学生物医学研究院的黄竹溪博士、何晨曦博士和王广福博士研究生是本文的共同第一作者，复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院的丰伟军青年研究员和生物医学研究院/附属中山医院的蓝斐研究员为本文的共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-02990-6
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