前言

胆道恶性肿瘤（BTC）主要包括胆囊癌（GBC）、肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA），是一种高度侵袭性的消化系统肿瘤，预后极差。胆囊癌由于发展迅速、早期转移以及术后复发率高的特点，被称为“癌中之王”。近年来，随着外科手术技术的进步以及免疫治疗等综合治疗措施的飞速发展，转化治疗已成为改善晚期肿瘤预后的有效手段，并且可使部分患者得到根治性手术的机会，进而改善预后。本期由解放军总医院第三医学中心常振宇医师提供一例IVB期胆囊癌患者经过替雷利珠单抗联合化疗转化治疗后手术切除获得pCR的病例，并由解放军总医院第一医学中心刘渠教授进行点评，期望为临床中更多转移性GBC患者的治疗提供参考。

病例提供专家

常振宇 医师

  • 解放军总医院第三医学中心主治医师、博士

  • 北京市围手术期医学研究会急诊分会常委

  • 北京抗癌协会早癌筛查专业委员会青年委员

  • 主要研究方向为肝胆胰肿瘤的微创手术治疗与转化治疗，以及胰腺癌化疗耐药的机制研究；相关研究成果以第一及共同第一作者身份共SCI论文7篇

病例点评专家

刘渠 教授

  • 解放军总医院第一医学中心肝胆胰外科医学部，副主任医师，副教授，硕士生导师

  • 国际微创胰腺外科联盟（I-MIPS）委员

  • 中国医药教育学会基础与临床研究促进会常委、副秘书长

  • 中国医学装备协会智能装备技术分会委员

  • 北京健康促进会肝胆胰中青年专家委员会委员

  • 《International Journal of Surgery》,《Surgery》等SCI杂志审稿人

  • 第一/通讯作者发表SCI文章30篇，分别发表在Lancet Gastroenterology & Hepatology、Hepatology、Annals of Surgery、 International Journal of Surgery等TOP期刊，其中＞10分有8篇，总影响因子240分，参编专著4部。

  • 主持和参与全国博士后科学基金特别资助和面上项目、十三五国家重大科技专项及国家自然科学基金面上项目、青年项目等多项课题研究。

病例资料

基本情况

  • 患者男，62岁

  • 2022-06-13因“上腹部疼痛加重，行增强CT检查考虑肿瘤性病变”入院。

  • 现病史：患者自诉因上腹部疼痛无其余不适症状，于当地医院对症治疗后好转；后间断发作，自行缓解；2022-04再次发作，疼痛加重，于当地医院行腹部增强CT提示：胆囊壁明显增厚，腹腔多发肿大淋巴结；考虑肿瘤性病变，遂入院就诊。

  • 家族史：无家族性肿瘤遗传病史。

辅助检查

  • 腹部增强MRI（2022-05-02）：胆囊增大，腔内见多发短T2信号结节，壁不均匀增厚、部分形态不规整，DWI呈不均匀高信号，增强扫描可见强化，胆囊床旁肝实质见两个约11毫米以下稍长T2信号结节，DWI呈高信号，增强扫描轻度强化。肝门及所见腹膜后见多发短径约12毫米以下异常肿大淋巴结，部分融合。印象：胆囊结石、胆囊炎，胆囊壁后部不规则增厚伴邻近肝实质异常信号。结论：1、考虑伴发胆囊癌累及肝脏可能；2、肝门及腹膜后多发异淋巴结；考虑转移可能性大；3、胆总管下段结石伴肝内外胆管轻度扩张。

图1 2022-05-02腹部增强MRI

  • PET-CT（2022-05-16）：胆囊壁不规则增厚,代谢增高,考虑胆囊癌可能性大。肝右叶前段低密度影,代谢增高,考虑肝转移。左侧锁骨上区、肝门区、腹膜后及膈肌脚多发肿大淋巴结影,代谢增高。骶骨右侧代谢增高灶影。结论：1、考虑淋巴结转移；2、考虑骨转移；3、肝内外胆管轻度扩张。

图2 2022-05-16 PET-CT

临床诊断

  1. 胆囊癌 AJCC IVB期（T3N2M1）

  2. 左锁骨上淋巴结转移

  3. 骨转移

治疗经过

转化治疗

  • 治疗方案：2022-06-15、07-05、07-26、08-16、09-06、09-27予以“替雷利珠单抗200 mg+吉西他滨1700 mg+奥沙利铂150 mg”治疗，期间出现I级消化道不良反应，对症治疗后好转。

  • 腹部增强MRI复查（2022-08-15）：胆囊底部壁明显增厚，可见团块状稍长T1长T2信号影，DWI高信号，ADC呈低信号，病灶边界不清，大小约4.0cmx3.9cm。周围间隙模糊，见片样长T1长T2信号影。增强扫描病变呈不均匀强化。腹膜后未见明显肿大淋巴结。

图3 2022-08-15腹部增强MRI

  • PET-CT复查（2022-08-29）：胆囊癌综合治疗后患者，与2022-05-16外院PET检查大致比较，较前好转：①胆囊壁不规则增厚并代谢活性增高，考虑肿瘤残存，侵出浆膜面、累及相邻肝实质；胆囊结石。②余肝脏现未见明确异常高代谢灶，请结合其他检查；肝脏钙化灶。③双侧膈脚后、肝门区及腹膜后小淋巴结显示，部分代谢活性稍增高，不除外少量转移瘤残存。④骶骨结节状高密度影，代谢活性未见异常，不除外转移瘤治疗后改变。

图4 2022-08-29 PET-CT

  • 腹部增强MRI（2022-10-24）：胆囊壁增厚，其内见多个小圆形低信号；胆囊底部壁明显增厚，可见团块状稍长T1长T2信号影，DWI呈不均匀稍高信号，ADC呈低信号，病灶边界不清，大小约3.0cmx2.3cm×4.0cm。周围间隙模糊，见片样长T1长T2信号影增强扫描病变呈不均匀强化。胰腺、脾脏及右肾大小形态正常，其内未见异常信号。腹膜后未见明显肿大淋巴结。较前片（2022-08-15）范围缩小，胆囊多发结石。

图5 2022-10-24腹部增强MRI

  • PET-CT（2022-8-29）：胆囊癌患者，与2022-08-29 PET-CT比较：胆囊壁部分增厚并代谢增高，侵出浆膜层、侵犯邻近肝实质，瘤灶范围较前缩小、活性减低。余肝脏未见异常高代谢灶，扫描范围未见明显异常高代谢淋巴结。骶骨高密度影代谢未见异常。

图6 2022-8-29 PET-CT

  • 疗效评价：部分缓解（PR）

手术治疗

  • 2022-11-11行开腹胆囊癌根治术、结肠肝曲切除术、肝门淋巴结清扫术。

  • 术后病理（2022-11-21）：慢性胆囊炎并胆囊结石形成；部分区域胆囊壁纤维组织增生伴大量急慢性炎细胞浸润，免疫组化显示：CK（+）,CD68(+)；结合临床病史，考虑治疗后改变，未见明确癌组织残留；相邻的肝及结肠组织未见癌浸润；胆囊颈切缘、肝切缘及肠壁两断端未见癌；淋巴结未见转移癌（0/12）。

  • 疗效评价：病理完全缓解（pCR）

辅助治疗

  • 治疗方案：2023-01-15、02-05、02-26、03-19予以“替雷利珠单抗200 mg+吉西他滨1700 mg+替吉奥40 mg”治疗，期间出现I级消化道不良反应，对症治疗后好转。

  • 术后至今无复发

  • 无进展生存期（PFS）已达33.5个月

病例小结

本例62岁患者确诊为胆囊癌伴左锁骨上淋巴结转移和骨转移（AJCC IVB期 T3N2M1），经过替雷利珠单抗+吉西他滨+奥沙利铂转化治疗6周期后达到PR，经评估可行手术切除，遂于2022-11-11行开腹胆囊癌根治术、结肠肝曲切除术、肝门淋巴结清扫术，术后病例提示为pCR。之后采用替雷利珠单抗+吉西他滨+替吉奥辅助治疗4周期，至今未出现复发转移，治疗期间患者曾出现I级消化道不良反应，对症治疗后好转，未影响治疗过程及效果。目前患者PFS已超过33.5个月，仍处于获益状态。

专家点评

GBC是胆道系统最常见的恶性肿瘤，其发病率居消化系统恶性肿瘤的第六位，近年来其发病率仍逐年上升1。尽管根治性手术切除仍然是GBC最有效的治疗手段，但由于GBC早期缺乏特异性症状，多数患者首诊时已处于疾病进展阶段，甚至存在局部或远处转移，丧失根治性手术的机会。近年来，随着系统治疗的快速发展，部分转移性GBC患者有机会通过转化治疗获得根治性手术切除机会，从而显著改善长期生存和预后。

为提高转化成功率，并为R0切除提供便利条件，系统治疗的效果至关重要。一项针对不可切除或复发性胆道癌（胆囊癌占33%）患者的I期临床研究显示，与PD-1抑制剂单药治疗相比，在吉西他滨+顺铂基础上联合PD-1抑制剂治疗，患者的中位PFS明显延长（15.4个月 vs 5.2个月）2，提示免疫联合化疗在胆囊癌治疗中具有广阔的应用前景。更重要的是，《中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南（2024）》推荐晚期胆囊癌一线治疗可采用免疫联合以吉西他滨为基础的化疗方案3。对于免疫药物的选择，PD-1抑制剂替雷利珠单抗具有独特结构，其对于Fc段和Fab段进行了改造，有效避免了抗体依赖的细胞吞噬效应及巨噬细胞引发的不良反应，提高了药物亲和力，从而极大地增强了抗肿瘤活性和药物安全性4,5。这提示替雷利珠单抗或能成为该免疫联合化疗方案中的重要选择。一项前瞻性、II期研究评估了替雷利珠单抗联合化疗+靶向治疗用于不可切除eBTC（GBC占34.3%）的转化治疗，结果显示，20.0%的患者接受了根治性手术切除，pCR率达42.9%6，证实了替雷利珠单抗联合方案在BTC转化治疗中的潜力。

综合来看，本病例患者确诊为胆囊癌伴多处转移，为IVB期，无法进行手术切除。采用替雷利珠单抗联合化疗治疗6周期后成功转化为可切除，于是立即进行根治性手术切除+淋巴结清扫术，获得了理想的治疗效果，实现pCR。为进一步维持治疗效果，延缓肿瘤复发和转移，继续予以替雷利珠单抗联合化疗辅助治疗4周期，之后定期随访复查。术后至今，患者PFS已超过33.5个月，仍无复发转移征象，持续获益，且治疗过程中无严重不良反应，整体耐受良好。可以说，本病例患者通过替雷利珠单抗联合化疗方案进行转化治疗后再接受手术能获得良好的生存获益，实现长生存并改善生活质量，这也提示该方案在GBC患者转化治疗中的潜力，此次治疗经验可为更多转移性GBC患者的治疗提供参考，提高生存获益。

参考文献：

1. 龚伟，吴向嵩，杨自逸. 胆囊癌转化治疗模式探索与思考[J]. 中国实用外科杂志,2022,42(2):163-166.

2. Sun D, et al. Anti-PD-1 therapy combined with chemotherapy in patients with advanced biliary tract cancer [J]. Cancer Immunol Immunother, 2019, 68(9): 1527-1535.

3. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南（2024）.

4. Zhang T, et al. The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(7):1079-1090.

5. Lee A, et al. Tislelizumab: First Approval. Drugs 2020, 80(6): 617-624.

6. Qu Liu，et al. Tislelizumab in combination with GEMOX and lenvatinib for conversion therapy of unresectable extrahepatic biliary tract carcinoma (eBTC): A prospective, single-arm, phase 2 study. 2024 ASCO. Abstract e16163.

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