Nature | 从吞噬到回收：巨噬细胞如何回收吞噬产物以维持免疫代谢

撰文 | 阿童木

营养物质不仅是生物大分子（如蛋白质、脂质和核酸）的合成原料，还在调控免疫细胞的激活、分化及功能中扮演重要角色。虽然哺乳动物细胞通常从周围微环境中汲取小分子营养物质以满足代谢需求，但某些细胞能够通过非传统的途径获取所需的代谢原料【1】。作为免疫系统中的关键角色，巨噬细胞凭借其强大的吞噬能力，或许具备独特的营养获取方式。

在吞噬过程中，巨噬细胞将微生物摄入，并将其封闭在吞噬体中，随后迅速与溶酶体融合形成吞噬溶酶体。在这一结构中，溶酶体的蛋白酶、脂肪酶、糖苷酶和核酸酶等协同工作，将病原体逐步分解。同时，液泡H+-ATP酶（v-ATPase）通过维持酸性环境，促进溶酶体NADPH氧化酶的活性，从而增强活性氧（ROS）的生成，进一步提高病原体的降解效率【2】。

此外，吞噬作用不仅限于清除入侵的病原体，还会触发一系列免疫信号【3】。微生物相关分子模式（MAMPs）与模式识别受体（PRRs）结合，激活包括Toll样受体（TLRs）、核苷酸结合寡聚化域蛋白样受体（Nod样受体）和干扰素基因刺激因子（STING）在内的信号通路。这些通路不仅调控巨噬细胞的免疫反应，还重塑其代谢状态。例如，某些病原体通过TLR信号诱导线粒体呼吸链发生重编程，从而促进I型干扰素和白介素-1β（IL-1β）的分泌，增强抗感染的免疫反应。这一过程凸显了吞噬作用在连接免疫应答与代谢调控中的核心地位。

近日，法国波尔多大学Johan Garaude实验室等合作在

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Macrophages recycle phagocytosed bacteria to fuel immunometabolic responses

通过比较巨噬细胞吞噬死大肠杆菌（KEC）与LPS激活TLR4所引发的代谢反应，作者发现吞噬死细菌能提供独特的营养来源，触发与LPS不同的代谢重编程。RNA测序结果显示，KEC诱导了代谢相关基因和氨基酸转运基因的差异表达，并赋予线粒体独特的基因表达特征。实验进一步表明，KEC吞噬显著提升了氧耗率（OCR），这一效应依赖于吞噬体的成熟，并且外源添加氨基酸可模拟该效应，证明细菌降解产物可直接为线粒体代谢提供燃料。

为了进一步验证这一机制，作者利用SILAC技术标记KEC，发现巨噬细胞能够从吞噬细菌的降解产物中提取氨基酸，并迅速将其用于蛋白质合成。这一过程高度依赖吞噬溶酶体的功能，且涉及免疫和代谢相关蛋白的合成。此外，通过用13C标记葡萄糖培养KEC，研究发现细菌来源的碳原子被掺入巨噬细胞的代谢产物（如衣康酸），但这一现象仅在直接接触细菌时发生。体内实验也证实了这种循环利用能力，且不同种类的细菌均表现出类似的结果，表明吞噬死菌是巨噬细胞普遍适用的代谢补充机制。

接下来，作者继续探究了调控巨噬细胞中KEC降解产物循环利用的潜在机制。结果表明，RagA蛋白将mTORC1募集至吞噬溶酶体，感知氨基酸水平并调控代谢物的外流。然而，与LPS相比，KEC对mTORC1的激活作用较弱。在RagAGTP/Δ巨噬细胞（mTORC1持续激活）中，细菌来源的氨基酸和13C标记代谢物的掺入量减少；而RagA缺失则促进了这一循环过程。此外，mTORC1还将死菌代谢物的循环与谷胱甘肽（GSH）合成联系起来，RagA缺失显著增强了GSH生成。可见，RagA作为吞噬营养感知与代谢适应的关键调节因子，发挥着不可或缺的作用。

吞噬细胞之前已被证明能够区分活菌与死菌，进而评估感染威胁程度【4】。作者发现，活细菌和死菌均可被吞噬降解，但其代谢影响却截然不同——KEC吞噬显著增强GSH代谢、衣康酸生成和抗氧化反应，同时减少ROS和IL-1β水平，而吞噬活细菌则增强ROS生成和IL-1β分泌，引发更强烈的免疫反应。13C代谢追踪显示，KEC比活菌更有效地提供代谢中间体，支持细胞在营养受限条件下的存活和抗氧化能力。这一差异受mTORC1调控，RagA激活削弱KEC代谢优势，表明细菌存活状态通过代谢通量的调整，而非转录水平的改变，驱动了巨噬细胞的反应。

作者接着解析了调控细菌代谢循环及感知存活状态的信号机制。结果表明，KEC中积累的cAMP作为细菌死亡的标志，在吞噬后转化为AMP，维持巨噬细胞内的AMP池并激活AMPK，从而抑制mTORC1。相比之下，KEC比活菌提供AMP和代谢中间体的能力更强，更能支持核苷合成和抗氧化反应。而活菌吞噬后降低了AMP水平，增强了ROS和IL-1β的生成。KEC则通过AMPK激活显著降低了这些反应。研究还发现，通过阻断或激活AMPK-mTORC1轴，可以将吞噬活菌的反应调节至与吞噬KEC类似的水平。因此，cAMP-AMP信号轴在死细菌特异性代谢和免疫适应过程中发挥着核心调控作用。

综上所述，本研究发现巨噬细胞可利用吞噬细菌的降解产物作为代谢燃料，并根据细菌存活状态调控免疫代谢。死细菌可激活AMPK，促进代谢循环和细胞存活，但减少ROS和IL-1β生成；活细菌则增强炎症反应。这一发现不仅揭示了吞噬细菌在免疫代谢中的新功能，也为靶向免疫代谢调控提供了新的思路。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08629-4

制版人： 十一

参考文献

1. Palm, W. & Thompson, C. B. Nutrient acquisition strategies of mammalian cells.Nature546, 234–242. (2017).

2. Flannagan, R. S., Jaumouillé, V. & Grinstein, S. The cell biology of phagocytosis.Annu. Rev. Pathol.: Mech. Dis.7, 61–98. (2012).

3. Blander, J. M. & Sander, L. E. Beyond pattern recognition: five immune checkpoints for scaling the microbial threat.Nat. Rev. Immunol. 12, 215–225 (2012).

4. Ugolini, M. & Sander, L. E. Dead or alive: how the immune system detects microbial viability.Curr. Opin. Immunol.56, 60–66 (2019).

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