大脑网络最优通信的通用框架

A general framework for characterizing optimal communication in brain networks

用于表征大脑网络中最优通信的通用框架

https://elifesciences.org/articles/101780

eLife评估

作者提供了一种令人信服的方法，用于表征脑网络中的通信。该研究探讨了与动态和结构平衡相关的重要且生物学相关的问题，这些问题对于评估脑通信的核心节点至关重要。这项工作将引起试图解析从细胞到区域等不同尺度复杂交互网络结构的研究人员的兴趣。

摘要

脑网络中的高效通信是认知功能和行为的基础。然而，如何定义通信效率取决于所假设的信号动力学模型，例如最短路径信号传递、随机游走导航、广播以及扩散过程。因此，需要一个通用且与模型无关的框架来表征神经通信的最佳状态。我们通过结合虚拟多点损伤机制和博弈论来应对这一挑战，并将其应用于大规模的人类大脑动力学模型。我们的框架量化了每个节点对其他所有节点施加的确切影响，生成了基于神经动力学模型的最佳影响图。这些描述揭示了如果区域被设定为最大化彼此间的影响力，通信模式将如何展开。将这些影响图与多种脑通信模型进行比较后发现，最佳通信方式接近于一种广播机制，其中区域利用多个并行通道进行信息传播。此外，我们发现大脑中最具影响力的区域是其“富人俱乐部”（rich-club）区域，这些区域利用其拓扑优势通过众多路径进行广播，即使底层连接较弱也能增强其覆盖范围。总的来说，我们的工作为表征最佳脑通信提供了一个严谨且多功能的框架，并揭示了最具影响力的大脑区域及其影响力的拓扑特征。

引言

在网络科学领域，人类大脑是一个复杂系统的完美例子。将大脑视为一个网络揭示了关键的拓扑特征，包括密集互连的模块、中心枢纽以及信息处理中的分层结构（Bullmore 和 Sporns, 2009; Sporns 等, 2004）。这一视角，特别是通过对大规模结构性脑网络——即连接组——的分析，阐明了许多网络特性源于两种相互冲突的进化需求之间的权衡：一方面是最小化布线成本，另一方面是最大化信号传递效率（Betzel 等, 2016a; Gulyás 等, 2015; Kaiser 和 Hilgetag, 2006）。

大脑被限制在三维空间中，使得长程连接的形成和维持在代谢上十分昂贵。相反，主要由短程连接组成的网络虽然在布线成本上经济，但需要多个中间节点来中继信息到远端节点，从而削弱了有效的通信能力（Bullmore 和 Sporns, 2012; Wang 和 Clandinin, 2016）。研究表明，这种二分法导致了一种折衷，即邻近区域之间主要以短程连接为主，同时选择性地存在一些长程连接作为通信捷径（Bassett 和 Bullmore, 2017; Chen 等, 2013）。

在这种观点下，节点之间的信号传递效率根据从源到目标的步数进行分级，前提是假设信息仅沿单一路径传输，即最短路径（Latora 和 Marchiori, 2001）。然而，有人认为这种对信号传递的概念化不切实际，因为它要求脑区具备对网络连接性的全局知识（Avena-Koenigsberger 等, 2017）。为了解决这一问题，开发了替代的通信模型（CM），容纳了其他概念化方式，例如级联动力学和扩散过程，其中信息通过并行路径渗透到整个网络中。因此，对远端脑区如何交互的不同概念化产生了对通信效率的多样化解释（Seguin 等, 2023）。例如，如前所述，基于最短路径长度倒数的最短路径效率（SPE）反映了在信息仅沿最短路径流动的假设下的效率。相比之下，扩散效率（DE）定义为无偏随机游走者从源到目标遍历时平均路径长度的倒数，假设信息沿并行路径传播且没有对任何特定路径的偏好。量化一个源对其目标的有效影响程度取决于所选择的视角。在 SPE 的框架下，如果源与未连接的目标之间的最短路径上的中间节点数量最少，则源对其目标具有最佳影响。而在 DE 的框架下，如果源与目标之间的连接路径数量最多，则无论这些路径有多长，源对其目标都具有最佳影响。因此，信号传递的最优性取决于关于信息在网络中传播机制的假设。

此外，尽管存在多种信号传递的概念化方式，这些传播模型简化了通信模式为线性和离散的交互，从而抽象掉了生物系统固有的复杂性，例如非线性交互、振荡行为和传导延迟（Seguin 等, 2023; Suárez 等, 2020）。为了应对这些细节，已经开发了大量的生物物理模型，通过模拟基于生物物理基础的神经群体的平均活动来建模区域的行为（Bettinardi 等, 2017; Breakspear, 2017）。这种对大脑活动的平均场形式化描述也带来了其自身的通信定义，例如通过相干性进行通信，认为神经元同步是关键机制（Buehlmann 和 Deco, 2010; Fries, 2015; Vinck 等, 2023）。

因此，尽管人们普遍承认大脑的结构演化有利于优化区域间的通信，但由于对信号传播的不同假设，关于脑网络内通信的具体模型及其最优性仍未达成共识。解决这一问题尤为重要，原因有以下几点。例如，识别改善脑网络信息流的结构特征可以阐明它们在疾病中的作用，并可能指导针对特定治疗干预的设计。此类见解还可能为设计实现类似大脑资源管理水平的神经形态系统提供指导（Lennie, 2003; Padamsey 和 Rochefort, 2023; Senn 等, 2023）。

为了提供一个数学上严谨的最佳通信定义，我们借助了博弈论。这一领域分析代理之间的交互，以提供规范性描述，即在给定目标、游戏规则以及他人决策后果的情况下，规定他们在特定场景中应该如何行动（Binmore, 2007）。值得注意的是，博弈论解决方案在那些“代理”缺乏自主行为能力的领域也得到了广泛应用。例如，在行为生态学中，博弈论模型被用来为动物在涉及优化目标（如觅食或繁殖）的场景中应如何表现提供规范性描述（Davies 等, 2012; Dugatkin 和 Reeve, 2000）。因此，这种理论方法非常适合研究神经科学中的一个关键问题：考虑到结构性连接组施加的限制以及其他脑区的行为，脑区之间应该如何互动以优化其通信效率？这一问题由两个主要约束条件和一个总体目标所界定。第一个约束条件是由大脑网络结构施加的，明确了节点之间的交互关系。第二个约束条件是其他节点的行为，决定了它们对输入信号的反应。在此背景下，目标是最大化信号传递效率——将其概念化为一个节点对其他节点影响力的程度。这样的公式化定义了一个具体意义上的最优性，即达到一种平衡点，在该点上，没有任何区域能够进一步增加其对他人的影响力。值得注意的是，这种基于博弈论的方法提供了一种与模型无关且数据驱动的工具箱，用于定义脑网络中的通信。所谓“与模型无关”，我们的意思是，博弈可以使用任何信息传播模型和局部动力学，并将其整合到任意的连接组结构中。然后，它根据所定义的博弈来定义最优性，即每个节点能够对其他节点产生多大的影响。需要注意的是，此框架中的最优性取决于所定义的博弈，这意味着不同的网络架构和通信模型可能导致不同的最佳通信模式。

在本研究中（总结见图1），我们主要利用了人类的结构和功能连接组、大规模动力学模型以及信号传递的博弈论视角，来解决三个问题：第一，在最优信号传播（OSP）状态下，通信格局是什么样的？在这种状态下，节点在给定结构和动力学约束的情况下最大化其对彼此的影响。第二，哪种信息传播模型最符合数据驱动的信号传递公式化描述？第三，哪些脑区是最具影响力的，原因是什么？

为了解答第一个问题，我们使用了多扰动Shapley值分析（MSA）并模拟了大约70亿种虚拟损伤组合，以精确量化每个脑区（节点）对其他所有节点施加的影响程度。我们将这种通信格局称为“最优影响（OI）”。为了解答第二个问题，我们系统地将各种推测的神经通信模型与推导出的OI进行比较，发现“可通信性（CO）”（Estrada 和 Hatano, 2008）能够解释OI中观察到的显著变化。CO是一种非保守级联模型，假设区域通过多个并行路径广播其信号。然而，我们的结果表明，CO倾向于低估通过较长路径实际施加的影响。因此，我们提出了补充的分析模型，以更好地复制OI。进一步使用非线性动力学模型和神经质量模型（NMM）的研究使我们能够确定两个博弈约束中哪一个对神经信号塑造更强：是全局网络架构还是局部动力学。我们发现，所有局部动力学模型都产生了几乎相同的格局，这表明网络拓扑比特定的局部动力学模型更为重要。最后，为了解答第三个问题，我们揭示了位于大脑内侧表面的区域，包括楔前叶、前扣带回皮层和上额叶皮层，对整个脑网络施加了最强的影响。值得注意的是，这些区域是皮层富人俱乐部组织的组成部分，据推测它们构成了大规模脑通信的骨干。综上所述，我们的研究结果表明，人类大脑中的信号传递最好用类似广播的动力学来描述，为了优化其影响力，枢纽区域通过多条路径传播信息。

结果

表征最优信号传播状态

为了阐明OSP（最优信号传播）的概念，我们从一个直观的例子开始。想象一个场景：一支管弦乐队试图分配一场演出筹集的资金。一种提议是将资金平均分配给所有成员，这种策略会导致“平等主义价值”，即每位音乐家获得相同金额（Algaba 等, 2019b）。然而，考虑到个别演奏者的努力差异——从合奏成员到独奏者再到指挥——这种策略对那些贡献更多的人不公平。假设每个人都试图最大化自己的份额，平等主义提议被拒绝，随后各方提出反建议，直到找到与每位参与者投入贡献成比例的最公平解决方案。可以将这一迭代过程视为穿越一个具有固定点的凸解空间，该固定点代表最优解。任何其他解要么是错误的，例如，解出的份额总和与实际筹集的资金不符；要么是次优的，意味着存在更好的解，如果有足够的时间，最终会被选中。需要注意的是，根据定义，不可能有两个同样最优的解来分配收益，但多个玩家可能获得相同的份额，正如平等主义策略的情况。

这种复杂性反映了我们在研究中解决的挑战：通过精确识别每个源节点的具体贡献来准确分解每个目标节点的活动特征。这个问题以及一个三节点网络的所有可能解空间如图2A和B所示。对于一个包含N个节点的网络中的每个目标节点，所有可能解的空间涵盖N个维度，潜在解集具有任意复杂的结构。因此，在这个空间中找到唯一的最优解需要系统且广泛的探索不同分解方案。为了解决这一问题，Shapley提供了一个公理化框架，利用所有可能的玩家联盟方式的信息来找到最优解（称为Shapley值，详见关于其与SHAP值区别的讨论部分）（Shapley, 1997）。该算法充当外部权威，不再通过提议和反提议导航解空间，而是通过系统地将玩家从游戏中移除并跟踪游戏结果来计算每个玩家的贡献。

为此，我们使用了MSA（多扰动Shapley值分析）方法（Fakhar, 2021; Keinan 等, 2004a），在所有源节点组合上进行详尽的多站点虚拟损伤，同时跟踪目标节点的变化，如图2C所示。这种方法类似于反复演奏同一首乐曲，每次排除一部分演奏者，从而区分每个个体对整体表演的贡献（例如，参见Fakhar 等, 2024c）。例如，大提琴手对歌曲的贡献可以通过比较两段演奏轻松区分：一次包括大提琴手，一次不包括。通过评估所有可能的玩家组合，考虑了高阶交互作用（例如整个弦乐合奏的贡献），从而推断出每个玩家在所有可能配置下的确切贡献（详见材料与方法部分“博弈论框架”）。本质上，我们的框架揭示了每个玩家对整体结果贡献的独特细目描述。这种详细分析允许精确分配收益，确保玩家没有动力偏离其分配的份额（Gul, 1989; Pérez-Castrillo 和 Wettstein, 2001）。由此产生的博弈论均衡状态，这里称为最优信号传播状态，代表了节点影响力的唯一公平分配，无法找到更好的解。需要注意的是，这里的“均衡”指的是分配问题解空间中的唯一点，而非神经空间（详见讨论部分）。MSA首先定义了一个“游戏”。为了推导OSP，该游戏被公式化为一个动力学模型，例如相互作用节点的网络。这些模型可以是抽象的流行病模型和可激发模型（Garcia 等, 2012; Messé 等, 2015a），也可以是详细的脉冲神经网络（Pronold 等, 2024），或者本文选择的全脑动力学的平均场模型（见下文）。理想情况下，该模型应拟合以反映真实数据的动力学，之后MSA系统地对所有节点进行损伤以推导OSP。总体而言，该框架具有通用性和模型无关性，因为它可以容纳基于不同经验数据集构建的广泛网络模型，从人类神经影像和电生理学到无脊椎动物钙成像，以及其他中间领域。本质上，该框架不受限于特定建模范式，从而允许直接比较不同模型（例如，参见“全局网络拓扑比局部节点动力学更具影响力”部分）。

具体而言，在本研究中，“游戏”被概念化为一个大规模的脑动力学模型，通过为给定结构连接（SC）的每个节点关联一个微分方程来近似实证功能连接（FC）。通过利用来自70名健康年轻个体的共识SC和平均FC数据（Griffa 等, 2019; Shafiei 等, 2019），我们校准了一个线性化的Wilson-Cowan模型（详见材料与方法部分“大脑动力学的大规模计算模型”）。然后，使用MSA系统地对源节点组合进行计算机模拟损伤，同时跟踪目标节点的活动变化。这一对所有节点的迭代过程揭示了网络中每个节点对其他节点的全面影响格局（如图2所示）。该格局描绘了在OSP状态下一个节点对另一个节点施加影响的程度。

图2显示，脑区不仅对其直接连接的邻居施加影响，还对远端和未连接的区域产生影响。这一观察结果表明，大脑内的最佳通信需要信号传播超越直接连接，通过中间区域形成多步处理路径。这一观点得到了空间远端、未连接区域之间显著功能耦合的证据支持（Suárez 等, 2020）。然后，我们根据已建立的大规模功能性脑模块（即静息态网络）重新组织了OI矩阵，如图3所示。我们计算了两个关键指标：第一，模块内和模块间的平均影响，量化属于某一模块的区域对内部和其他模块施加的归一化总影响；第二，我们评估了这些影响的异质性，以确定模块内和模块间通信模式的多样性。低异质性表示节点之间的归一化总影响分布狭窄，用标准差衡量，而高异质性则表明交互强度变化较大。然后，我们询问是否有任何模块表现出偏离预期的影响水平和异质性。我们通过平等主义策略推导了预期水平，即将影响均匀分布在所有模块中，对应于九个模块之间100%流的均等划分。我们的分析揭示了一个总体平衡的通信格局，最大的偏差约为3%。然而，默认模式网络（DMN）脱颖而出，表现出显著的模块内和模块间平均影响，以及较低的异质性（图3）。这一发现表明，默认模式网络中的节点对彼此及大脑其余部分具有较大且相对相似的影响。相比之下，听觉网络的特点是影响水平更加多样化且较为适中，主要集中在自身模块内，但也延伸到其他模块。综合来看，图3的结果表明，尽管不同认知模块内和模块间的影响水平相对同质，但默认模式网络作为全脑通信动态的关键协调者而显得突出。

总体而言，本节的研究结果表明，操纵单个区域会影响整个大脑的全局动力学（正如Grayson 等, 2016; Rabuffo 等, 2023; Young 等, 2000所展示的），其影响范围超出了解剖学上连接的区域。因此，一个关键问题随之而来：哪种多突触信号传递概念能够最准确地概括这些观察到的间接影响？

通过并行路径广播实现最佳信号传递

为了确定哪种信号传播模型最能准确捕捉脑区之间施加的间接影响，我们探索了一系列通信模型，范围从路由策略到扩散过程（Seguin 等, 2023; Seguin 等, 2020）。路由策略假设信息主要沿着最短路径传播，或者以最短路径为参考。正如之前介绍的，SPE（最短路径效率）的方法简单直接，仅关注最短路径。另一方面，导航效率（NE）是一种几何贪婪路由模型，旨在每一步最小化到达目标节点的物理距离。搜索信息（SI）量化了随机游走者找到并沿最短路径导航所需的信息量。因此，所需信息越多，则假定两个节点之间的通信越困难。相反，在频谱的另一端是扩散过程，这些过程设想信息在整个网络中级联传播。这可能涉及更长的路径，甚至是通往相同节点的循环路径。在这些过程下的信号传递效率则由CO（可通信性）和DE（扩散效率）来量化。CO采用了一种广播策略，即信息从源节点扩散，并通过多条路径到达目标节点，同时在每一步经历指数衰减。这种衰减自然会降低较长路径的影响。相比之下，DE不包含衰减，而是专注于计算随机游走者从源节点到目标节点所经过的步数。有关这些模型的详细描述，请参见材料与方法部分中的“通信模型”章节。

OI与每个CM矩阵之间的简单成对皮尔逊相关性显示，OI与CO（可通信性）之间存在显著的正相关（R²=0.88；除非特别说明，本文所有p值均严格小于0.0001），与SI（搜索信息）之间存在显著的负相关（R²=0.68），而其他指标如SPE（最短路径效率）、NE（导航效率）和DE（扩散效率）则表现出与OI的非线性关系。这一发现（图4）表明，尽管所有概念化模型都捕捉到了一定程度的OI，但假设信号在多条路径上传播时呈衰减扩散动态的模型最有效地反映了OI。这一结果与现有研究一致，这些研究表明CO在捕捉电刺激传播到未连接节点方面的有效性（Seguin等, 2022a），比结构连接（SC）更准确地预测大规模功能模块（Seguin等, 2022b），并确定扰动后其他区域的补偿程度（Betzel等, 2016b）。

然而，我们注意到CO略微低估了较长路径的真实影响。为了解决这一局限性，我们探索了三种替代方法：通过缩放因子调整可通信性（缩放可通信性；缩放CO）（Zamora-López等, 2016），使用线性而非指数衰减（线性衰减模型；LAM），以及采用考虑线性衰减和区域共波动的空间自回归模型（SAR）的协方差结构。这些模型中的每一个都包含一个单一的可调参数：缩放CO的缩放因子、LAM的衰减因子以及SAR的空间影响程度。在将这些参数拟合以重现OI后，我们发现除了SAR外，其他两个模型未能解决问题（如图5A所示）。虽然缩放CO和LAM在解释的方差上略有改进（分别为R²=0.89和0.9，而CO为R²=0.88），但SAR实现了近乎完美的性能（R²=0.997）。然后，我们将SAR拟合到CO而不是OI，以评估CO在多大程度上捕捉到了真实的空间影响程度。调整SAR参数表明，CO在频谱上的位置明显偏向于陡峭的衰减（0.06），而OI的空间衰减率更为适中（0.43）。这一发现支持了我们的直觉，即CO对较长路径的折扣过于严格，因为它假定信号的衰减速度几乎是实际速度的七倍。这还表明，在0.2到0.7范围内的广泛折扣因子表现同样良好（图5B），从而放松了对精确值的搜索需求（同样适用于CO的缩放因子和LAM的衰减因子；见图5—补充图1）。

随后，我们探讨了影响深度与跳数的关系，具体解决了信号在传播多远后其因果影响会显著减弱的问题。为此，我们使用了一个线性回归模型，并将其拟合到网络中逐步扩散信号的结果。简而言之，我们从零长度步（无影响扩散）开始迭代预测OI，并逐步考虑更长的步数，同时对额外步数应用单调折扣。如图6A所示，分析显示在第六步达到峰值性能，R²为0.75。这意味着仅前六步的总和就捕捉到了OI中75%的方差（另见图6—补充图1，展示指数折扣而非线性折扣的结果）。此外，我们训练了一个多变量Lasso正则化线性回归模型，同时考虑所有步数，以识别最有效预测OI的简约组合（图6B）。与单变量模型的结果一致，长度为五、六和八的步数（不包括第七步）贡献最大，使模型能够以高精度预测OI（R²=0.96）。这些结果表明，尽管网络直径约为十步，信号影响在大约八步处理后显著减弱，这意味着最远节点之间的信息流受到严重削弱（图6B）。虽然前八步的信息足以解释96%的OI，但如SAR、LAM和CO等模型的优越预测性能表明，纳入所有可能路径会带来额外（尽管很小）的信息。此外，通信模型的真正优势在于其相对于使用正则化多变量模型的相对简单性。总的来说，重要的是要注意，CO、缩放CO和LAM遗漏的较长处理路径仍然会影响目标节点，但根据比较SAR在预测性能上的提升，它们约占整个通信动态的5%。这一发现为在人类神经影像数据中使用CO、缩放CO和LAM时预期的错配程度及涉及的路径提供了粗略估计。然而，当这些通信模型应用于小鼠和猕猴的连接组时，出现了在有向网络中捕捉OI的差异（图5—补充图2）。SAR在小鼠连接组中略微优于LAM和缩放CO（r分别为0.21、0.18、0.17），但在猕猴连接组中表现出显著更好的性能（r分别为0.92、0.24、0.23）。从小鼠到猕猴性能的提升暗示了网络规模的潜在影响，考虑到猕猴网络包含29个节点，而小鼠网络包含112个节点。尽管如此，网络规模、密度、互惠性、权重分布和归一化以及其他全局特性对建模OI的具体影响仍需进一步使用合成网络模型进行系统研究。这一发现界定了当前通信模型在准确描述大型有向网络中最佳信号传播的局限性。然而，LAM和缩放CO的倒U形拟合曲线（图5—补充图2）表明信号传播的空间衰减比CO等模型所假设的要慢。本质上，尽管这些模型在精确捕捉更大有向网络中的最佳信号流方面存在困难，但有一个共识是，区域的影响范围比传统通信模型所假设的要更广。

在本节的最终分析中，我们试图确定其他通信模型是否能够在预测OI方面超越CO，尽管它们与OI之间的关系复杂。此外，更直观的变量（如纤维长度或欧几里得距离）可能提供更好的预测性能。为了验证是否可以使用包括CMs在内的现有变量更好地预测OI，我们采用了另一种多变量正则化线性回归模型（如图6C所示）。排除SAR后，该模型仅使用三个变量成功解释了OI中93%的方差：LAM、CO和SPE，其中LAM贡献最大。随后，我们训练了一组具有相同变量但不同LAM和SAR衰减因子的模型，以观察不同因子下特征重要性的动态变化。令人惊讶的是，在其最佳参数值下，SAR成为最主要的预测变量，有效地将统计模型简化为单变量形式，并再次完美预测OI（如图6C所示）。在0.1到0.8的范围内，SAR始终保持为最关键变量，之后CO变得更具影响力。这一转变突显了信号折扣的作用，也阐明了为什么DE是本研究中最无效的模型。原因在于，当α≈1时（不考虑折扣），SAR收敛于DE，使其失去信息量，而LAM在此时保持独特性，超越CO和SAR。对所有α值取平均值的结果显示，SAR是最重要的特征，其次是CO和LAM（图6D），它们都遵循类似广播的通信动态。

综合来看，我们的研究结果表明，脑网络中的最佳影响需要通过多条路径传播信号，类似于广播方法。这种影响随着每一步处理逐渐减弱，但其衰减速率并不像CO所假设的那样快。此外，一个简单的统计模型（即SAR）能够准确预测网络在最佳信号传播状态下的影响结构。重要的是，先前的研究表明，SAR在预测功能连接（FC）方面的表现与许多其他生物物理详细的神经质量模型（NMM）相当（Messé等, 2014; Messé等, 2015b）。有趣的是，比较多变量模型与简单CMs的表现表明，增加变量和使用计算成本更高的预测模型所带来的收益有限。

需要承认的是，包括SAR在内的所有CMs都基于线性动力学模型，优先考虑简单性而非生物物理复杂性。然而，有人认为脑区执行非线性操作，表现出振荡活动模式，并通过在多种状态之间切换展现出亚稳态，从而支持认知和行为。因此，为了确认脑网络中最佳通信的概念，有必要将这些发现与更能捕捉此类复杂现象的现实动力学进行比较。

全局网络拓扑比局部节点动力学更具影响力

先前的研究表明，局部动力学的线性模型在捕捉大脑宏观动力学方面与非线性模型一样有效，甚至更为有效（Abdelnour等, 2014; Messé等, 2023; Messé等, 2014; Nozari等, 2024）。这一观察结果使我们假设，大规模脑网络中的最佳信号传播（通过fMRI-BOLD信号测量）也可能由线性通信模型充分表示。换句话说，我们假设最佳信号传播应遵循相同的推理逻辑，并在不同动力学模型中保持相对一致。分解贡献的平衡状态应在不同动力学模型中保持一致，无论其复杂性如何。除非局部动力学——即区域如何处理输入信号——对网络内的信息流施加了重大约束，否则这一预期将成立。

为了验证这一假设，我们将两个额外模型纳入分析：一个使用非线性双曲正切（Tanh）传递函数，与线性模型中使用的线性函数形成对比；另一个是著名的振荡神经质量模型（NMM），即Hopf/Stuart-Landau模型，在其临界亚稳态状态下运行（Deco等, 2017）。通过皮尔逊相关性比较这些模型与线性模型的结果证实了我们的假设。如图7A所示，非线性和Hopf模型均与线性模型表现出高相关性（R²分别为0.98和0.94）。此外，我们通过对比拟合到功能连接（FC）的模型与未拟合到FC的模型（因此生成的动力学与FC差异较大）来研究局部动力学对OI的影响。这些模型的OI散点图如图7B所示，表明两者之间存在强相关性（R²=0.93）。综合来看，这些发现表明，即使使用更复杂的动力学模型，最佳信号传播的平衡状态也不会发生显著变化。原因在于，正如Fakhar等（2024c）先前发现的那样，尽管非线性变换显著影响个体贡献的时间变化结构，但它们并未改变这些贡献的整体幅度，而在此背景下，整体幅度被视为一个节点对另一个节点施加的总影响。另一方面，确定这些贡献大小的缩放本质上由所有模型中的结构性连接组决定。因此，一个节点对另一个节点的总影响主要由网络拓扑决定，而非所采用的具体动力学模型。然而，波动的时间分辨模式由模型指定，而在本研究中，这种时间信息因被压缩而被忽略（详见图7—补充图1以获取更多信息）。

总之，我们的研究结果表明，动力学的线性模型能够有效捕捉在最佳信号传播状态下区域彼此施加影响的程度。本节的发现不仅支持了先前研究表明的大规模脑网络的宏观动力学可以通过线性模型良好近似的观点，还支持了前一节提出的假设。这两方面的结合表明，是结构性连接塑造了脑网络中最佳信号的格局，而非局部动力学模型，因为无论局部动力学模型嵌入了多少生物物理复杂性，OIs都表现出显著相似性。正如所展示的，在这一博弈论框架中达到的平衡状态可以通过简化的抽象信号传播模型准确表示。因此，不仅像SAR这样的简单通信模型在预测实证FC方面表现与NMM相当，而且它们还能代表信息在大规模脑网络中的最佳流动方式。

富人俱乐部利用并行路径放大其影响力

研究表明，一组皮层枢纽区域以相对较高的布线成本与其他远端区域相连，形成了富人俱乐部组织（van den Heuvel 和 Sporns, 2011；Zamora-López 等, 2011；Zamora-López 等, 2010）。因此，这些拓扑中心节点被认为是跨多个远端专业化模块信息传递的骨干（Harriger 等, 2012；van den Heuvel 等, 2012）。先前的研究提出，这些连接通过多样化区域输入-输出连接性在信息处理中发挥关键作用（Betzel 和 Bassett, 2018），从而产生更丰富的功能多样性（Zamora-López 等, 2016），或整合来自全脑的信息（Goulas 等, 2015）。此外，研究表明相邻区域之间的连接强度比远距离区域更强（Beul 等, 2018；Lynn 等, 2024）。实证研究和建模工作表明，连接强度随空间距离呈指数衰减的规律（Ercsey-Ravasz 等, 2013；Markov 等, 2013）。例如，在我们的人类连接组数据集中，结构权重与纤维长度的相关性为-0.6（见图8—补充图1）。综合来看，这些发现提出了一个问题：如果长距离投射的连接强度相对较弱，富人俱乐部区域如何保持其通信线路的最佳性？

为了解答这一问题，我们首先研究了成对连接区域之间的连接强度与其相互施加影响之间的关系。直观上，连接越强，其影响越大，从而导致两个区域之间更强的通信。这一关系也得到了实验支持，通过比较光遗传学刺激一个区域对其邻近区域的影响验证了这一点（Kim 等, 2023）。我们的结果证实了这一发现，并显示结构权重与节点对其连接邻居施加的影响量之间存在强相关性（r=0.95）。然而，一些成对交互明显高于回归线（图8A），表明尽管某些区域的连接权重较弱，它们仍对其他区域施加强烈影响（同样在小鼠和猕猴连接组中可见；图8—补充图2A）。这种“凸起”现象也被SAR、LAM和CO捕捉到（图8—补充图2B），进一步证明这些简单模型可以重现连接区域之间的最佳信息流。如图8B、C和D所示，这些连接主要位于皮质内侧表面的区域之间，与富人俱乐部区域重合（van den Heuvel 等, 2010；van den Heuvel 和 Sporns, 2011）。然后，我们计算了每个节点对其他未连接区域的影响量（图8F），发现相同的区域最具影响力，这进一步证明这种影响并非与弱连接本身相关，而是与节点的整体连接性有关。为了验证这一假设，我们计算了几种基于最短路径和随机游走信号概念化的图中心性指标。节点影响力与其中心性之间的斯皮尔曼等级相关性表明两点结论（图8E）：第一，所有中心性指标都显示出与节点对网络其余部分直接和间接施加影响量的中等到强正相关性；第二，那些具有最大间接影响的节点（用红色标记）始终位于数据云的右上方，支持了它们在拓扑上处于中心位置的观点。我们进一步利用零模型和合成网络来分析连接强度和连接模式在信号传播中的作用。尽管趋势不如之前明显，但在打乱网络拓扑时保留节点强度的情况下，这一趋势仍然存在。同样，在保持拓扑不变的情况下打乱权重时，趋势依然存在。只有在合成随机网络中同时随机分配拓扑和权重时，这一趋势才消失（图8—补充图2C、D和E）。

然后，我们在最短路径和随机游走的概念下，将每条连接的边介数中心性（edge betweenness centrality）与其强度进行比较。一条连接的最短路径边介数中心性（SPEBC）衡量网络中有多少最短路径经过该特定连接，而随机游走边介数中心性（RWEBC）则统计随机游走者穿越该连接从一个节点移动到另一个节点的次数。当与连接权重比较时，这一趋势并不明显，但与影响力比较时则十分显著，表明这两种信号策略无法单独捕捉个体连接的重要性（图9A和B）。综合来看，这些发现表明，仅靠连接或权重都不足以解释弱连接节点之间高效信号传播的出现。但只有当中心节点被赋予弱连接时，才会观察到相对于基础权重更大的影响力。

最后，为了进一步研究这一现象，我们在系统地改变SAR模型的空间影响程度的同时，计算沿第二主成分（PC）的数据分布情况。第一主成分捕捉了影响力与连接强度之间的主要变异性方向，即观测到的强相关性。然而，第二主成分捕捉了数据点沿主轴正交方向的分布情况，表明弱连接的影响力程度。换句话说，这一指标衡量了围绕回归线的变异性，低变异性表明可以通过连接权重稳健预测影响力，显示了两者的紧密耦合。相反，高变异性则近似了两个节点之间的通信在多大程度上独立于连接强度，可能依赖于其他并行路径（图10）。我们发现，陡峭的衰减因子会导致低变异性，因为节点只能在其连接邻居之间施加影响，信号随后迅速减弱。相比之下，较平缓的衰减速率导致更高的变异性，因为信号能够穿越更长的并行路径，在网络中回响并从多个方向到达目标（图10）。这一发现进一步证明，中心节点不仅利用直接路径，还利用其他较长路径来补偿弱直接连接强度。

此外，我们发现这些节点同时具有更大的平均可控性（average controllability）和模式可控性（modal controllability）（见图9—补充图1），这为其在引导大脑动力学中的潜在作用提供了见解。平均可控性衡量一个节点将全局动力学推向易于到达状态的能力，而模式可控性则衡量一个节点将网络推向更远、更难到达状态的能力。研究表明，节点强度与平均可控性呈强正相关，与模式可控性呈强负相关（Gu 等, 2015）。我们的结果也支持这一发现，节点影响力与平均可控性的斯皮尔曼等级相关性为0.86，与模式可控性的相关性为-0.63。然而，有影响力的节点在模式可控性的散点图中聚集在右上角（图9—补充图1）。这一发现表明，这些节点由于其广泛的局部和长程连接，能够将网络引导至既包括易于到达又包括难以到达的动力学状态。

综合来看，本节的结果提出了一种机制，即枢纽区域在结构上与其远端对应区域的连接较弱的情况下，仍能实现最佳通信。这些区域利用其拓扑中心位置，不仅通过直接连接，还通过其他并行的间接路径广播其信号，从而将大脑的全局动力学引导至不同状态，甚至是那些能量消耗较高的状态。换句话说，两个“外围”节点之间的弱连接会导致通信效率低下，但这种低效性被拥有许多路径的中心节点所补偿，这些中心节点通过多条路径放大其信号。

在本研究中，我们探讨了大脑通信在最优信号传播状态下的特性。我们采用了一个博弈论框架，揭示了在一组约束条件下节点如何最优地相互影响。我们将这些约束定义为网络的结构拓扑和功能活动，这些活动由三个日益复杂的大脑大规模模型生成。这些模型范围从线性模型（每个节点的输出是其输入的加权和）到非线性模型（节点使用双曲正切函数修改输入信号），再到Hopf模型（相对于前两个模型，它代表了更多的生物物理现实性，如传导延迟、亚稳态和脑信号的振荡动力学，但计算复杂性更高）。我们的结果表明，节点之间相互影响的强度更多依赖于全局网络结构，而非局部节点模型，这使我们能够应用一系列与线性模型密切相关的图论指标。例如，在比较推测的通信模型时，我们发现通过将通信概念化为广播策略的框架更能捕捉脑网络中的最优信号传播。这意味着，尽管信号沿多条并行路径传播，它们在每一步处理后都会减弱，并在六到八步后衰减。最后，我们展示了拓扑中心区域（如楔前叶、前额叶皮层和前扣带回皮层）通过利用这些并行路径来放大其对远端区域的影响。这些结果具有若干意义和需要注意的事项，将在下文讨论。

对影响分解的博弈论解决方案的解读

在此，我们主张为大脑信号传递和网络组织开发规范性公式。这一方法与合成脑网络中的相关研究类似，其中一项同样使用博弈论的研究表明，节点在最小化布线成本的同时最大化网络导航能力时，会形成类似于实证脑网络的结构（Gulyás 等, 2015）。有趣的是，另一项研究（Samoylenko 等, 2023）解答了社交网络中“六度分隔”现象长期存在的问题（Travers 和 Milgram, 1977）。通过利用博弈论提供的规范性建模，作者发现原因在于节点希望最大化其中心性的同时最小化其连接维护成本之间的权衡（Samoylenko 等, 2023）。在本研究中，我们也发现传播的前八步足以重建OI，并在第六步达到峰值。

正如引言中所述，OI是模型无关的。在这里，我们利用这一自由度比较了不同局部动力学模型下的信号传递，这些模型主要基于无向的人类连接组。我们还纳入了不同的模态，例如猕猴中的束追踪（见材料与方法部分的“结构和功能连接组”），以确认弱连接的影响并未因成像限制而被夸大（图8—补充图2A）。信号的博弈论公式允许系统地比较多种建模选择和数据来源的组合。然而，在本研究中，我们假设完全可观测性，即假定拥有完整的脑结构和功能的经验知识，这在实际中并不一定成立。尽管需要详细研究这一问题，但该方法背后的数学原理表明，该框架可以分离未观测到的影响。在这些情况下，目标节点的活动被分解，使得来自观测源的影响被精确映射，而未观测到的影响则形成一个额外项，捕捉所有未被考虑的因素（详见Algaba 等, 2019a；Fakhar 等, 2024c以获取更多技术细节）。

关于数学原理的进一步讨论

Shapley值在某些博弈中已被证明收敛于纳什均衡。例如，在玩家必须在最大化自身收益的同时分配一笔金额的讨价还价博弈中，Shapley值允许我们将这一值与均衡状态的概念联系起来（Gul, 1989）。有趣的是，这一发现已被实验复制：受试者玩了一个简化的竞价游戏，并频繁达成与他们的Shapley值非常相似的分配方案（Chessa 等, 2022）。因此，需要注意的是，本文讨论的均衡是解空间中的博弈论均衡（图2B），并不一定与神经动力学相关。与此相关的是最优性的概念。在这里，所谓“最优影响”，我们指的是从合作博弈论的角度分解影响的最优解，这转化为非合作博弈论意义上的最优性定义，即在博弈约束下节点能够施加的最大影响量。如图2B所示，这里的最优性指的是解空间中的均衡点。我们称其为最优，因为正如之前所证明的（Shapley, 1997），Shapley值是一个唯一的解，实际上也是满足四个公平性公理中三个的唯一解（Algaba 等, 2019b；Roth, 1988），这保证了解的稳定性和相对于其他解的优势。最后，Shapley值在机器学习特征可解释性框架（如SHAP，SHapley Additive exPlanations）中也被使用（参见Chen 等, 2022a；Lundberg 和 Lee, 2017）。然而，本研究的工作与SHAP有本质区别。虽然两种框架都计算Shapley值，但SHAP是针对机器学习算法的输入特征。相比之下，我们计算了网络中每个节点相对于所有其他节点在每个时间点的Shapley值。这要求对结果进行不同于SHAP框架的解读。

有大量的研究旨在分解一组源节点对目标节点的影响量。一些尝试使用了信息论，例如因果信息（Ay 和 Polani, 2008）、信息传递（Novelli 和 Lizier, 2021），以及部分信息分解（PID）（Ehrlich 等, 2022；Gutknecht 等, 2021；Luppi 等, 2024）。在PID中，传递的信息可以进一步分解为协同、冗余和独特贡献。在本研究中，我们有意使用“影响”而非“信息”的措辞，因为这两者之间的正式联系尚未建立（但参见Ay 等, 2019的一个将其等同的例子）。然而，我们的框架并不测量由信息论定义的信息传递量，也不显式地将影响分解为子部分。它所做的，是在给定建模范式的情况下，刻画任何时间点上一个节点对另一个节点的影响量（见图7—补充图1）。这种影响嵌入了高阶交互作用，例如协同和冗余交互，但最终将其总结为每个时间点的一个值，描述节点对其目标的平均贡献，考虑到其对所有可能源联盟的贡献。因此，我们认为我们的框架通过提供另一层次的严格粒度（特别是时间分辨的精确影响）来补充之前丰富的研究成果。需要进一步研究以确定博弈论和信息论视角的交汇点，以及结合它们如何为脑网络通信提供洞见。

相关说明

由于其依赖多站点损伤，MSA已被用于解决因果推断背景下高阶交互作用带来的复杂性（Fakhar 等, 2022；Fakhar 和 Hilgetag, 2022；Malherbe 等, 2021；Zavaglia 等, 2023）。遵循Woodwardian因果性理论（即可操作性理论，Woodward, 2005），MSA本质上是一个因果推断框架。因果性可操作性理论（Woodward, 2005）指出：“如果操纵C导致E发生可追踪的变化，则C是E的原因。”在这里，我们将操纵定义为损伤，这是神经科学中的惯常做法（Adolphs, 2016；Joutsa 等, 2023；Siddiqi 等, 2022；Vaidya 等, 2019）。然后，我们通过探索所有可能的方式，解决“反事实”问题，即原因在任何时间点上如何相互作用以产生效果，从而得出因果关系的最详细描述之一。因此，将我们的方法置于有效连接（EC）方法的大家族中似乎是自然的下一步。然而，我们决定不进行这种比较，而是倾向于通信模型，因为它们概念化了全脑范围的因果交互，涉及直接和间接交互，揭示了因果路径（Ross, 2018）。将因果关系扩展到不同长度的路径，允许多个原因相互作用并共同产生效果。此外，将我们的发现与EC方法的结果进行比较需要考虑许多方法，包括但不限于谱动态因果建模（Seguin 等, 2019）、偏相关分析、Granger因果性、动态微分协方差（Chen 等, 2022b；Laasch 等, 2024）、转移熵（Novelli 和 Lizier, 2021）等。我们认为，这一有意义的比较需要单独且广泛的分析，超出本研究的范围。

最后，我们的框架是模型无关的，这意味着游戏及其约束应首先被定义。这种方法带来了探索不同动力学模型的巨大自由。然而，我们承认这种自由可能是把双刃剑。一方面，它允许研究人员调查多种问题，可能为通信机制及其在行为中的作用提供有意义的见解。另一方面，它可能导致设计不当的游戏，从而引发误解。例如，这里所有节点之间的时间分辨影响是一个三维数组。传统上，人们可能会试图对时间点取平均值，生成一个时间平均的影响矩阵。然而，由于我们的模型是平稳的，向量的平均值会高度嘈杂，无法提供关于节点如何调节彼此活动的“多少”的见解。相反，我们计算了方差以捕捉这一特性，但也可能计算其他指标，如标准差、熵或能量，每种指标都需要仔细解释。此外，如果网络包含抑制性连接，仅靠方差可能是一个较差的影响指标，因为生物神经网络和人工神经网络（ANNs）往往都有抑制性连接。相比之下，本研究专注于具有非负连接权重的传统神经影像数据集。

总之，谨慎定义游戏的每一步以避免误解至关重要。同时，重要的是牢记所提供的关于最优性、均衡和影响的定义，以避免在解读博弈论分析结果时产生混淆。

广播作为最优信号传递策略

网络神经科学中的许多先前研究依赖于基于最短路径距离的图论效率定义（Sporns, 2018）。在这里，我们表明大规模脑网络中的潜在信号传播动力学可能遵循广播机制。这一发现意味着，广播不仅超越了沿最短路径的信号传递，也没有削弱其作用。换句话说，我们表明最短路径是关键的，但并不是信号传播的唯一路径。广播机制还规避了最短路径信号概念的一个主要问题，即节点需要在没有全局网络组织信息的情况下找到通往网络中所有其他节点的最短路径。通过广播，节点只需通过其输出连接在各个方向上传递信号。由于信号在每一步都会衰减，拓扑上离源节点最近的节点接收到的信号最强。换句话说，沿最短路径的导航自然出现，且无需集中式路由策略，因为最近的节点比远端节点接收到更多的信号。这一推理与图8E的结果一致，在该结果中，接近中心性（closeness centrality）相较于其他中心性指标更准确地预测了有影响力的节点。此外，像可通信性（communicability）这样的通信模型被认为比仅沿最短路径传递信号的路由策略能量成本更高（Seguin 等, 2023）。这种观点的理由在于，可通信性考虑了所有长度的路径。然而，正如本文所示，超过七步的路径不太可能有意义地贡献。支持这一发现的是Griffa及其同事的研究（Griffa 等, 2023），他们使用信息论发现，人类大脑皮层中不仅存在并行通信，而且超过五步的路径并不那么有效。这些观察表明，区域通过少量并行路径在信号传输的鲁棒性和能量成本之间取得平衡。有趣的是，Griffa等（2023）报告称，与猕猴和小鼠相比，人类大脑皮层的并行通信能力更强，这提出了一个进化优势，即通过多条路径进行广播（Griffa 等, 2023）。他们还发现，这些路径更多地位于不同的功能模块之间，而非模块内部，这与我们的发现一致，即枢纽区域利用并行路径来补偿它们之间较弱的结构连接。

这一发现的另一个含义是，像全局效率这样的指标（代表所有节点之间的平均最短路径距离）并不适合捕捉大脑的信号动力学。正如Zamora-López和Gilson所指出的（Zamora-López 和 Gilson, 2024），所有这些图论指标都假设某种动力学。重要的是，首先要建立正确的动力学，然后应用相应的指标。受我们发现的启发，我们建议在可能的情况下，用基于可通信性、LAM或SAR的指标取代基于最短路径距离的指标。例如，可以用平均可通信性代替平均最短路径来衡量全局网络效率，将其称为“全局广播效率”。同样，接近中心性可以通过取节点平均可通信性而非节点平均最短路径距离重新定义为“广播强度”。

接下来，尚不清楚广播信号在网络中的较长链路中是否会被修改，还是仅仅被转发以增强传输的信息。如果信号被修改，则这些路径可能具有计算功能。先前的研究表明，模块内的通信涉及更多冗余信息，而跨模块的通信主要是协同性的（Luppi 等, 2024；Luppi 等, 2022）。从这一视角解读我们的工作，信息沿较少的并行路径在功能模块内传播以便本地处理，从而导致更高的冗余性。然而，信号可能在并行路径中被修改，并与来自其他模块的输入信号结合，从而产生更大的协同效应。

有趣的是，广播概念被认为比基于随机游走的导航更能解释社交网络中的信息传播（Ghosh 等, 2023）。在神经科学中，信息传播的广播模型在定性上与兴奋波（traveling waves of excitation）等概念相似（Muller 等, 2018），弥合了通信模型与振荡通信之间的差距。值得注意的是，我们发现OI与FC之间的相关性为0.23（图4—补充图1），接近之前通过比较皮质-皮质诱发电位（CCEPs）与FC所报告的相关性（Keller 等, 2011）。此外，有研究表明，至少一部分CCEPs以行波形式传播（Campbell 等, 2023）。综合来看，这些研究和我们的发现表明：第一，基于相关性的测量（如FC）只能有限地捕捉脑网络中的信息传播；第二，将通信模型（CMs）与行波相结合的方法可以为基于广播机制的简单信号传播模型（如可通信性）提供生物物理机制。然而，我们的框架基于博弈论，其基本假设是节点在现有约束下试图最大化对彼此的影响。这一假设已被各种理论框架广泛探讨（Buehlmann 和 Deco, 2010；Bullmore 和 Sporns, 2012；Chklovskii 等, 2002；Laughlin 和 Sejnowski, 2003；O’Byrne 和 Jerbi, 2022），但仍需进一步的实证研究。在这里，我们使用博弈论对脑网络通信的理论最优值进行了数学形式化。我们的研究结果随后为通过广播实现这种最优性提供了一种可能的机制。基于我们的结果，我们推测，存在一种最佳的广播强度，可以在信号的鲁棒性与其代谢成本之间取得平衡。这一假设让人联想到“大脑临界性”（brain criticality）的概念，该概念认为大脑处于一种信息传播最大化且高效的状态（O’Byrne 和 Jerbi, 2022；Safavi 等, 2024）。总的来说，我们认为广播可能是优化脑网络通信的潜在机制，但未来的研究方向包括调查脑网络中的信号传递是否确实符合博弈论定义的最优性。此外，如果确实符合，后续研究可以进一步探讨偏离最优通信如何促成或源于各种脑状态或神经精神疾病。

最后，我们发现人类大脑皮层的富人俱乐部组织（rich-club organization）是塑造全脑通信动力学的主要贡献者。一项利用规范建模的启发性研究表明，层级结构和富人俱乐部组织是模块和枢纽的副产物（Rubinov, 2016）。副产物是指伴随适应性表型进化而来的特征，但其本身并不具备适应性功能。换句话说，富人俱乐部组织被认为是模块化组织的副产品，其本身没有适应性功能（Gould 和 Lewontin, 1979）。我们的研究提供了证据表明，尽管富人俱乐部组织可能作为模块化组织的副产品出现，但它可能并非纯粹装饰性的副产物，因为富人俱乐部区域代表了大脑中最具影响力的区域（图8）。先前关于富人俱乐部区域与信号传递的研究也表明，这些区域具有整合功能，其时间感受野比其他区域更长，使它们能够随着时间推移整合更多信息（Chaudhuri 等, 2015；Hasson 等, 2008）。有趣的是，我们在图8和图10中展示的结果支持了这一观点。我们发现，富人俱乐部区域通过更长且并行的结构路径整合信号，增强了它们的广播能力。此外，最近的一项实证研究发现，在意识障碍患者中，这些区域及其广播效率受到了干扰（Panda 等, 2023）。综合来看，这些发现表明，人类大脑皮层的富人俱乐部组织具有因果功能角色。

网络动力学在最优信号传递中的作用

尽管我们的研究表明，与局部节点动力学的细节相比，网络结构在塑造网络中最佳信号传播状态方面发挥了更大的作用，但这一发现并不意味着局部动力学无关紧要。我们认为，网络结构和动力学在决定信号流动方面的不平等性源于一些因素，例如我们网络模型中假设节点的同质性。在这里，节点被假定为具有相同特征和动力学的相同对象。这一假设显然不适用于大脑，而越来越多包含区域差异的网络模型正试图解决这一问题（Bazinet 等, 2023；Deco 等, 2021）。正如前文所述，我们的框架是模型无关的，因此也可以用于研究具有异质动力学模型的网络。对于将本方法应用于异质网络，我们假设：第一，节点之间如何相互影响进一步脱离了结构的约束（Fakhar 等, 2022）；第二，简单通信模型无法像本研究中那样很好地复制OI。因此，进一步的研究可以揭示网络结构与其动力学在塑造OI方面的相互作用，因为不仅异质网络模型在生物学上更合理，而且它们还可以帮助研究信息如何在节点对输入信号反应不同的网络中最佳流动。

局限性和未来方向

一个概念性的注意事项是，OI作为一种规范性框架，描述了如果节点最大化其影响力时通信动力学的格局。与其他博弈论模型一样，这一假设可能并不完全成立。推导出的格局是一种预测，需要通过体内多点损伤实验进行实验验证，而这目前尚不可行。然而，最近的研究间接支持了我们的发现，表明人类大脑皮层中电刺激的传播被可通信性（communicability）很好地捕捉到，而我们发现可通信性与OI具有最大的相关性之一（Seguin 等, 2022a）。我们的框架还存在技术上的局限性，特别是其计算成本，因为对于每个目标节点，可能需要模拟数百万种计算机虚拟损伤组合。例如，在本研究中，我们仅针对一个游戏（例如人类连接组上的线性模型）进行了约5亿次损伤模拟（参见材料与方法部分的“博弈论框架”）。这种高强度分析无法在普通笔记本电脑上完成。因此，由于其暴力求解方法，我们的框架以高计算成本为代价提供了严谨的结果，尽管它尚未被用于体内研究（但参见Zavaglia 和 Hilgetag, 2016）。

最后，我们专注于节点之间的相互影响，而未将其与行为或认知功能联系起来。此外，我们没有研究这种影响格局如何因脑疾病、衰老和其他因素而发生变化。未来的研究可以应对这些挑战，例如，通过追踪神经退行性疾病进展过程中OI的动态变化。

结构与功能连接组

我们分析了三种公开可用的人类、猕猴和小鼠的连接组，以探讨侵入性与非侵入性成像模式及重建技术之间的差异。

人类连接组

结构和功能连接数据集来自瑞士洛桑大学医院（Lausanne University Hospital）招募的70名健康受试者队列，详细信息见其他文献（Griffa 等, 2019；Shafiei 等, 2020；Shafiei 等, 2019）。简而言之，该群体的平均年龄为28.8岁（标准差为9.1岁），其中包括27名女性，所有受试者均使用3特斯拉MRI扫描仪进行扫描。通过确定性流线束成像技术（deterministic streamline tractography），利用每位参与者扩散谱成像（DSI）数据生成个体SC矩阵，这些数据在五个不同的脑分区水平下记录。然而，本研究仅使用了分辨率较高的一个分区（219个皮层区域）。这些矩阵中每个结构连接的强度通过纤维束密度来近似表示。

为了缓解脑区大小差异并抵消束成像技术对较长纤维束的固有偏好，应用了归一化程序。这包括根据相连区域的平均表面积和平均流线长度调整流线计数。这一过程最终形成一个统一的群体平均加权SC矩阵，该矩阵采用了一种共识策略生成，确保个体边长分布得以保留（Betzel 等, 2019；Griffa 等, 2019）。

功能性脑数据通过睁眼静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）扫描从同一组受试者中收集。功能性数据的初步处理步骤包括对多个生理变量的校正，特别是白质、脑脊液以及由刚体配准确定的三轴平移和旋转引起的运动伪影的影响。经过这些校正后，血氧水平依赖（BOLD）时间序列被低通滤波处理，使用时间高斯滤波器设置为全宽半高1.92秒。分析排除了每次扫描的前四个时间点，并通过高运动帧剔除（high-motion frame censoring）进一步优化数据，该方法详见Power及其同事的研究（Power 等, 2012）。

为了评估功能连接（FC），研究计算了零滞后皮尔逊相关系数，用于测量每位受试者的rs-fMRI时间序列中各脑区对之间的功能关系。最后，群体平均FC矩阵通过对这些个体成对连接值取平均值计算得出，包含负值在内。

猕猴连接组

猕猴的连接矩阵来源于逆行束追踪实验，由Markov等人（2013）提供。这些实验在一组28只猕猴中使用了荧光示踪剂。从这些实验中重建的投射被映射到91个皮层区域的划分上。这种划分基于组织学检查和图谱参考的结合。在每次束追踪实验中，Markov及其同事量化了这91个区域中每个区域内标记的神经元数量。标记神经元的数量随后通过减去示踪剂注射部位的本地神经元数量进行调整。这一过程的结果是一个29×91的矩阵，表示从每个注射部位延伸到大脑其他区域的连接权重。在这里，我们专注于描述29个皮层区域之间加权且定向连接的子集，从而形成一个29×29的结构连接（SC）矩阵。

小鼠连接组

小鼠的连接矩阵通过Allen研究所小鼠脑连接图谱（Oh等, 2014）公开获取的束追踪数据编译而成。简而言之，该过程包括将顺行重组腺相关病毒示踪剂注射到小鼠右半球指定区域。注射三周后，病毒示踪剂投射发展完成，提取大脑进行重建。这些重建结果随后标准化并与Allen参考图谱的通用坐标框架对齐。

网络中的节点基于来自Allen发育小鼠脑图谱的专门分区确定。该分区最初在每个半球包含65个区域，但排除了未参与任何束追踪实验的9个区域。因此，分析的网络由112个区域构成（Rubinov等, 2015）。边表示不同区域之间的轴突投射，并以归一化的连接密度进行量化。具体来说，这一度量表示从源区域到目标区域每单位体积的连接数量。

大规模脑动力学计算模型

在本研究中，我们采用了三种具有递增生物保真度的模型。最抽象和简化的模型是线性模型，其中节点的输出是其输入的加权和。非线性模型通过应用非线性变换（此处为tanh(.)）扩展了线性模型。最后，神经质量模型将节点描述为Stuart-Landau振荡器。以下是每个模型的详细信息。

线性与非线性模型

我们使用的线性模型，也被称为多变量奥恩斯坦-乌伦贝克过程（multivariate Ornstein-Uhlenbeck process），遵循Fernández Galán（2008）中描述的连续动力系统方程。

向每个节点引入了独立的高斯噪声 ξ，其均值为零，方差为1。这里，τ 表示节点的松弛时间，被设置为0.02。需要注意的是，在实际操作中，邻接矩阵会被归一化，以确保其最大特征值 |λmax| = 1。因此，实际的衰减率与松弛时间 τ 和最大特征值 λmax 的乘积一致。σin 表示噪声强度，在所有实验中被设置为0.05。根据实证功能连接矩阵，我们优化了耦合参数 g，以最大化实证功能连接（FC）与模拟功能连接之间的相关性。在我们的建模设定下，g = 0.74 展现了最佳拟合，相关性为0.23。非线性模型通过对线性模型简单添加一个非线性变换，并将输入噪声从0.05增加到2，以超越函数的线性部分，从而得到以下方程：

神经质量模型

此外，我们研究了由Hopf/Stuart-Landau方程支配的结构连接（SC）网络（Deco等, 2017）。该模型被认为是研究从噪声动力学到振荡动力学转变的经典方法，阐明了非线性振荡系统在Hopf分岔附近的特性。本质上，每个网络节点的动力学由以下复数方程描述：

其中，是节点状态的复数表示，表示标准差为的高斯噪声。该系统在 处经历一个超临界分岔，此时系统从一个稳定的固定点（即 转变为频率为 的极限环振荡。

通过将复数状态分解为其笛卡尔分量，并在每个节点的输入中纳入其他节点的影响，我们推导出一组耦合方程（方程4），用于描述整个大脑的动力学。这种公式化方法通过扩散相互作用来表示节点对彼此时间状态的影响，其中 g 作为全局耦合因子。

与其他两个模型类似，网络的全局动力学受模型参数的影响。在这里，我们精确调整了全局耦合参数 g 和分岔参数 \( a_i \)，以匹配实证功能连接（FC）。将 g 设置为 5.6，并将所有节点的 \( a_i \) 设置为 0.15，得到的相关性为 0.35。其他参数如 Neurolib 库中详细说明的那样保持不变，具体如下：该模型采用扩散耦合类型，信号速度为 20.0 米/秒，全局耦合强度设置为 5.8，奥恩斯坦-乌伦贝克时间尺度为 5.0 毫秒，奥恩斯坦-乌伦贝克噪声强度固定为 0.05 毫伏/毫秒/\( \sqrt{\text{毫秒}} \)，奥恩斯坦-乌伦贝克过程的均值维持在 0.0 毫伏/毫秒，Hopf 分岔参数设置为 0.15，振荡器频率为 32 赫兹。我们收集了状态变量 X ，代表从不同脑区获取的信号，用于后续分析。

博弈论框架

多扰动 Shapley 值分析（MSA）基于 Shapley 值，后者量化了玩家对集体生成结果的公平贡献份额（见图 2）。通常，Shapley 值通过将一个玩家添加到所有可能的联盟中并观察其为联盟带来的价值来计算（Keinan 等, 2004b）。形式上，玩家 i 对联盟 S 的贡献由以下公式给出：

其中， R 是所有排列的集合，是通过排列 R 到玩家 i 所形成的联盟。然而，由于为大规模集合计算 Shapley 值的计算复杂性，MSA 依赖于通过对排列进行采样来获得无偏估计。我们采用了一个样本大小 ，为目标区域生成N×m个唯一排列，其中 N 是源区域的数量。

在本研究中，我们通过系统地损伤其他节点（源节点）并跟踪源节点被损伤与未被损伤时的时间分辨差异，对每个节点（目标节点）迭代了这一过程。损伤通过将源节点的输入和输出连接设置为零来建模。对于每个源节点，我们采样了 m = 1,000 次排列。然而，我们通过将其与更大的样本量 m = 10,000 进行比较，确认了算法的收敛性，这导致相关系数为 1.0（图 2—补充图 1）。我们还进行了 10 次重复分析，并对得到的影响矩阵取平均值。最终矩阵的形状为（区域数量 × 区域数量 × 模拟时间），我们通过对每个影响曲线取方差，将其简化为二维矩阵（区域数量 × 区域数量）。总的来说，针对人类连接组的每次实验大约产生了 4.8 亿次计算机模拟损伤（219 个目标 × 219 个源 × 每个目标 1,000 种损伤组合 × 10 次试验）。由于神经质量模型的计算不可行性，我们仅运行了一次分析而不是 10 次重复，因此产生了 4,800 万次损伤。结合所有对照分析，人类连接组的总计算机模拟损伤次数达到了 72 亿次：

• 线性模型：4.8 亿次；

• 非线性模型：4.8 亿次；

• Hopf 模型：4,800 万次；

• 拓扑随机化零模型：4.8 亿次；

• 权重随机化零模型：4.8 亿次；

• 每个目标使用 10,000 种损伤组合的情况：48 亿次；

• 耦合设置为零的测试案例：4.8 亿次。

所有实验均在汉堡大学医院计算神经科学研究所提供的高性能计算设施上完成。

通信模型与度量
在本节中，我们介绍了用于分析研究网络中信息流动动态的通信模型和度量方法。相应的公式和计算步骤见表1。

搜索信息

搜索信息是一种度量，用于评估推动随机游走者朝向最短路径所需的信息量，从而反映在扩散模型下高效通信路径的可达性。计算搜索信息（SI）涉及找到上述提到的两个区域之间的最短路径 ，以及随机游走者意外沿此路径从区域 i 遍历到区域 j 的概率。该概率通过马尔可夫链过程中基于连接权重矩阵的转移矩阵P计算。表1总结了计算步骤。

可通信性与缩放可通信性

节点 i 和 j 之间的可通信性度量表示为连接它们的所有路径的加权总和，其中每条路径的贡献按其长度的倒数进行加权——长度表示遍历的连接数。在实际操作中，在计算可通信性之前，通常会对非二值化的连接权重矩阵进行归一化处理。这一步骤旨在减少具有较大力量的高度影响节点的影响。有关计算步骤的详细信息，请参见表1；更多理论细节，请参考文献（Estrada 和 Hatano, 2008；Zamora-López 和 Gilson, 2024）。我们还报告了缩放可通信性度量，该度量引入了调节参数 a 来控制衰减速率。

线性衰减模型

线性衰减模型（LAM）遵循与可通信性相同的推理逻辑，即信息传播可以表示为网络中所有路径的加权总和。区别在于如何对路径长度进行折扣。与通过邻接矩阵的指数化估算路径总和的可通信性不同，Katz 引入了一个衰减因子a ，以单调递减的方式减少每一步的影响。Katz 提出了一个闭式表达式，形式为 （Katz, 1953）。需要注意的是，在此上下文中，收敛条件为 ，其中表示邻接矩阵W 的谱半径。在计算 LAM 之前，邻接矩阵会经历一个归一化过程，类似于计算可通信性时采用的步骤。

空间自回归模型

此外，我们将空间自回归模型（SAR）纳入分析中。该模型被描述为网络上扩散过程的一种通用表示，与网络中路径分布密切相关（Betzel 和 Bassett, 2018；Messé 等, 2014；Tononi 等, 1994；Zamora-López 等, 2016）。在此模型中，每个节点的波动信号通过一组结构方程相互关联，每个信号被表示为其他信号的线性函数。这种相互关联受到一个全局耦合强度因子a 的影响。重要的是，当网络受到输入噪声的影响时，SAR 模型预测每个信号服从多元正态分布。这一预测在数学上由协方差矩阵表示。其中， W 表示归一化的邻接矩阵，每个元素 是通过将原始连接强度 除以矩阵 W 对应行的所有连接强度之和得到的。这里， I 是单位矩阵， -T 表示转置逆矩阵。

零模型与模拟网络模型

我们使用了两种模拟加权网络和两种零模型，具体描述如下：

Erdős-Rényi 模型

生成了一个 Erdős-Rényi 随机图，记为G(N, P)，包含 100 个节点，其中p = 0.35 表示任意两个不同节点之间通过边连接的概率。该图的构建方式是遍历所有可能的节点对，并以概率 p将它们用边连接起来。这生成了一个二值邻接矩阵W，其中如果节点 i 和 j 连接，则 ，否则为 0。在生成图的二值结构后，通过从对数正态分布中采样为边赋予权重。图中每条边的权重 中抽取，其中。选择对数正态分布是因为它具有提供乘法效应的特性，适合用于建模网络中耦合的局部动力系统。

Barabási-Albert 模型

Barabási-Albert 模型通过优先连接机制生成合成的无标度网络。与 Erdős-Rényi 模型类似，我们生成了一个包含 100 个节点的网络。每个新加入网络的节点会创建m = 20 条边，连接到已存在的节点，且更倾向于连接度更高的节点，从而模拟“富者愈富”现象，并在网络中生成枢纽节点。在 Barabási-Albert 模型中，一个新节点连接到节点 i 的概率取决于节点的度 ，遵循以下规则：

其中，是在连接时刻所有现有节点的度的总和。与 Erdős-Rényi 模型类似，生成的二值网络的边通过从参数为的对数正态分布中采样进行加权。此外，为了模拟弱连接的枢纽节点，网络中的所有枢纽节点通过额外的完全连接进行赋权，权重来自另一个均值和标准差均为 0.1 的独立对数正态分布。这模拟了枢纽节点之间具有相对较小权重的额外连接场景，代表了大脑中观察到的富人俱乐部较弱连接的现象。

拓扑保持零模型

为了研究连接强度对网络动力学的影响，同时保持底层拓扑结构不变，我们实施了一种权重洗牌程序。邻接矩阵保持不变以保留原始连接模式，而权重则被重新分配以随机化连接强度。该过程定义如下：

给定一个固定拓扑的加权邻接矩阵 W ，将 W 中对应于边的非零权重集合进行排列。排列的方式是使每条边从集合中接收一个新的权重，确保权重的总和及整体权重分布保持不变。此洗牌程序迭代 10 次，生成了 10 个具有相同拓扑但权重配置随机化的不同加权网络。

权重保持零模型

为了研究拓扑结构的影响，我们使用了由 Rubinov 和 Sporns（2011）引入的一种保持度、权重和强度的模型，在该模型中，连接性被洗牌，同时节点的总度和强度得以保留。我们选择了 BCTpy 工具箱提供的默认参数，然而，洗牌前后网络强度序列的相关性为r = 0.97，表明洗牌过程具有较强的稳健性。根据 Rubinov 和 Sporns（2011），重连算法包括以下两个步骤：

1. 在保持每个节点度的情况下对网络进行随机化，这里使用了 Maslov-Sneppen 连接切换算法（Maslov 和 Sneppen, 2002）。在此过程中，通过切换边对来调整连接，从而保持相关节点的权重总和不变。

2. 然后将原始网络的权重重新分配到随机化后的网络中。这种重新分配是通过首先按大小对所有权重进行排序，然后将它们与网络的连接关联起来以近似原始权重分布完成的。在此过程中，权重被迭代匹配和重新排序，直到新网络中的所有连接都接近原始的正负强度分布。

多元统计模型

我们进行了两组Lasso正则化多元回归模型分析（图6B和C）。在第一组中，我们系统地探索了特征重要性在预测最优信号传播中的动态变化；在第二组中，我们研究了预测最优信号传播所需的步数。

对于第一组分析，我们构建了一个特征矩阵X，涵盖了所有通信度量、拓扑与测地距离度量、功能连接（FC）、结构权重以及区域间的纤维长度。

我们探索了从0到1之间的一系列50个 a 值（见表1），这些值定义了空间影响的程度。对于每个a ，计算了SAR和LAM模型，并将其结果整合到特征矩阵 X 中。对于每个 a，进行了25次重复运行，其中数据集通过10折交叉验证方法被随机划分为训练集和测试集，比例为0.7-0.3。在模型拟合之前，对训练集进行了标准化处理。通过决定系数对统计模型进行评估。从模型中获得的回归系数的绝对值被归一化为总和为100，反映了每个特征对模型的相对贡献。这些贡献被记录下来，并在所有试验中取平均值以确定一致的预测因子。

对于第二组分析，生成了一系列15个步数。首先将结构连接矩阵提升到0到15次幂，然后根据LAM模型的最优折扣因子a 对较长路径进行折扣。对于每一步，按照上述相同的交叉验证、评估和特征重要性排序方法进行了100次重复运行。

图论度量

本研究中使用了多项图论度量，这些度量总结在表2中，并在此简要说明。

接近中心性（Closeness Centrality）

接近中心性是一种反映从给定节点到网络中所有其他节点的平均最短路径长度的度量。它量化了一个节点与其他所有节点的“接近”程度，可以指示该节点在网络中传播信息的效率。与最短路径效率（SPE）类似，最短路径距离通过Floyd-Warshall算法计算。

特征向量中心性（Eigenvector Centrality）

特征向量中心性扩展了中心性的概念，不仅考虑节点的连接数量，还考虑其邻居的中心性（Oldham等, 2019；Zuo等, 2012）。它根据以下原则为网络中的所有节点分配相对分数：与高分节点的连接比与低分节点的相同数量连接对节点得分的贡献更大。如表2所述，第 i 个节点的这一量值被计算为邻接矩阵特征向量的第 i 个分量。

最短路径节点和边介数中心性（Shortest Path Node and Edge Betweenness Centrality）

最短路径介数中心性衡量一个节点在网络中其他节点之间的最短路径上占据的程度。它通过识别经常作为其他节点之间最短路径桥梁的节点，捕捉节点对网络中信息流动的影响（Freeman, 1977）。随后，最短路径边介数中心性量化了一条边在两个节点之间的最短路径上充当桥梁的次数。它反映了边在促进网络通信中的重要性。有关这些指标计算的详细说明，请参见表2。

随机游走节点和边介数中心性（Random-Walk Node and Edge Betweenness Centrality）

随机游走介数中心性（也称为流介数中心性）是一种量化节点在网络中促进信息流动作用的度量（Newman, 2005）。然而，与仅考虑最短路径的最短路径介数中心性不同，随机游走介数中心性基于从源节点开始的随机游走在到达目标节点之前经过给定节点的概率。有关基于流概念计算随机游走节点和边介数中心性的详细信息，请参见表2。

平均可控性与模式可控性（Average and Modal Controllability）

平均可控性衡量一个节点在离散动力系统中将系统引导至许多易于到达状态的能力。它对于理解系统从给定初始状态到达任何状态的难易程度特别有用。类似地，模式可控性表示一个节点将系统引导至更远且难以到达状态的能力。在计算可控性度量时，我们使用Schur分解来找到酉矩阵 U 和上三角矩阵 T ，以表达邻接矩阵 W 。计算步骤总结在表2中。

原文链接： https://elifesciences.org/articles/101780