点评专家丨张明杰（南方科技大学）、雷群英（复旦大学）、陈伟杰/李丕龙（清华大学）

在肿瘤发生发展过程中，抑癌基因启动子区的CpG岛常发生异常高甲基化修饰，进而通过招募DNA甲基化阅读器以强化转录沉默，导致细胞增殖失控并促进肿瘤进展。因此，靶向DNA甲基化阅读器以逆转基因沉默成为当前癌症治疗领域备受关注的研究方向。在多种DNA甲基化阅读器中，甲基化CpG结合域（MBD）蛋白家族发挥着关键作用。其中，MBD2不仅是核小体重塑和组蛋白去乙酰化酶（NuRD）复合体的核心组分，还具有特异性识别甲基化DNA的能力。临床研究表明，MBD2在神经胶质瘤、宫颈癌、胰腺癌等多种人类恶性肿瘤中普遍呈现高表达状态，且其表达水平与肿瘤的生长转移密切相关。然而，MBD2蛋白水平上调与肿瘤发生发展的病理学关联尚未完全阐明，MBD2如何通过整合NuRD复合体来调控肿瘤细胞的表观遗传特征也有待深入研究。

2025年4月30日，复旦大学生物医学研究院温文玉课题组在Nature Cell Biology杂志上发表了题为Targeting redox-sensitive MBD2–NuRD condensate in cancer cells的研究论文。该研究揭示了MBD2通过形成相分离凝聚体组装并激活NuRD复合物，进而阻遏抑癌基因转录以促进癌细胞增殖的分子机制，并为MBD2高表达肿瘤提供了基于氧化还原调控的靶向治疗策略。

研究团队首先观察到，内源性MBD2蛋白在多种癌细胞的细胞核中呈现明显的点状分布特征，而在正常细胞中这种点状结构显著减小。当以具有促氧化效应的临床药物Elesclomol或Nelfinavir处理肿瘤细胞后，MBD2的分布模式由点状转变为弥散状态，提示肿瘤细胞中高表达的MBD2所形成的点状结构具有氧化还原敏感性。进一步研究发现，MBD2可发生液-液相分离，且只有多甲基化修饰高CG含量的长片段DNA才能显著增强MBD2的相分离能力，这提示在高甲基化CpG岛屿上可能才会发生MBD2的有效凝聚。通过体外酶活实验结合H3K27ac ChIP-seq和ATAC-seq分析，研究证实MBD2相分离凝聚体能够组装并稳定NuRD复合物，显著激活NuRD复合物的去乙酰化酶和染色质重塑活性。在MBD2高表达的癌细胞中，MBD2-NuRD凝聚体特异性靶向异常高甲基化的抑癌基因启动子区域，通过压实染色质结构来抑制转录，从而促进癌细胞增殖。在MBD2相分离突变体（MBD2KRR/E）细胞中，染色质可及性明显增加，抑癌基因表达恢复正常，癌细胞增殖速率显著降低。

基于肿瘤细胞中MBD2凝聚体具有氧化还原敏感性这一发现，研究人员筛选确定了MBD2响应氧化还原变化的关键氨基酸位点Cys359。促氧化药物通过氧化Cys359，导致MBD2的氧化还原敏感结构域（RSD）发生去折叠，从而破坏了MBD2凝聚体的形成，最终抑制癌细胞增殖。而在氧化还原敏感突变体（MBD2C359/A）细胞中，促氧化药物抑制肿瘤细胞增殖的效应大大减弱。

综上所述，本研究系统阐明了在多种肿瘤中异常高表达的MBD2的作用机制：MBD2通过在肿瘤抑制因子启动子区域高甲基化CpG岛上形成相分离凝聚体，进而组装并激活NuRD复合物，通过组蛋白去乙酰化作用压实染色质结构以抑制转录，促进癌细胞增殖。促氧化剂类抗癌药物可以通过氧化MBD2 C359干扰其相分离，增加染色质开放性，上调抑癌基因表达，从而有效抑制肿瘤生长。这些结果提示，在单个氨基酸精度上特异性干预相分离过程，可能成为针对MBD2相关肿瘤的一种精准医疗策略。

图1 氧化还原敏感的MBD2-NuRD凝聚体调控肿瘤进程

复旦大学博士生魏鹤旸为本文的第一作者，复旦大学温文玉研究员为本文的通讯作者。该研究与浙江大学胡荣贵研究员、复旦大学蓝斐研究员合作完成。复旦大学郑洪丹博士生、王司清博士、赵睿倩博士、顾爱红博士，以及国科大杭州高等研究院杨云博士对本文亦有贡献。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-025-01657-2

专家点评

张明杰（南方科技大学 教授、中国科学院院士）

作为细胞中普遍存在的生物大分子相互作用与动态组装的基本机制，相分离能够灵活响应多种信号刺激并实现时空特异的动态调控。生物相分离凝聚体展现出复杂的相态特性：既可通过非特异性多位点弱相互作用形成可逆的液-液相分离体系，又能同时构建由特异性多价互作介导的渗流分子网络，这种多位点弱相互作用与特异性多价互作的结合赋予了生物凝聚体各种独特的性质。生物凝聚体相态的紊乱也与神经系统病变、癌症等多种人类疾病密切相关。

复旦大学温文玉研究员团队最新的研究聚焦于甲基化CpG结合域蛋白2（MBD2）及其互作复合体的相分离特性，通过创新性实验设计和多维度机制解析，结合深入的生物化学与细胞生物学研究，揭示了相分离在表观遗传重编程中的核心作用，为理解肿瘤发生发展过程中特异性基因沉默机理提供了新视角。该研究的一个非常独特的发现是MBD2相分离具有单氨基酸精度的氧化还原调控特性。在当前针对由内在无序区域（Intrinsically Disordered Regions, IDRs）介导、主要通过非特异性多价互作形成的生物凝聚体的药物研发面临靶向性不足的困境下，该研究提出可能通过设计小分子促氧化剂特异性靶向MBD2相分离的关键调控位点（Cys359），从而选择性破坏致癌凝聚体的形成并恢复抑癌基因表达，实现对肿瘤表观遗传调控的精准干预。该团队的研究显示当前临床使用的促氧化抗癌小分子药物能有效溶解MBD2凝聚体。该工作不仅深化了我们对DNA甲基化与相分离在癌症发生发展中协同作用的理解，更为开发靶向生物凝聚体的精准抗癌策略奠定了重要的理论基础。

专家点评

雷群英（复旦大学 教授、新基石研究员）

近年来DNA甲基化异常与肿瘤发生发展密切关联是肿瘤表观遗传学领域最重要进展之一。然而，DNA甲基化信号如何精确转化为基因表达调控的分子机制，尤其是甲基化CpG岛如何动态调控局部染色质结构和转录活性，仍然是领域内亟待解决的关键科学问题。

复旦大学温文玉团队最新的这项研究揭示了MBD2通过液-液相分离形成转录调控枢纽的分子机制及其功能。该研究发现高甲基化CpG岛显著促进MBD2发生相分离，进而驱动NuRD复合体的组装并显著增强其组蛋白去乙酰化及染色质重塑活性，最终形成局部转录抑制区。这一相分离依赖的转录调控新模式，为理解DNA甲基化信号如何被高效识别并转化为基因沉默效应提供了新的理论框架。

值得注意的是，破坏MBD2相分离会导致染色质结构松弛和抑癌基因重新激活。这一原创发现不仅证实了相分离在维持转录沉默状态中的关键作用，更为靶向表观遗传调控的抗肿瘤治疗提供了干预新靶点。此外，该研究揭示的氧化还原调控机制为理解转录调控的动态可塑性提供了新思路，表明肿瘤微环境中的氧化应激可能通过调控MBD2相分离状态来重编程转录组。这一发现将氧化还原信号、相分离现象和表观遗传调控有机联系起来，为理解肿瘤发生发展的复杂表观调控网络提供了新视角。

专家点评

陈伟杰/李丕龙（清华大学）

在许多肿瘤的发生发展过程中，表观遗传调控的异常往往起关键作用，尤其是DNA甲基化模式的紊乱，而近年来生物相分离/相变现象的发现为理解表观遗传复合体的动态组装和功能调控提供了全新视角。复旦大学温文玉团队的最新研究揭示甲基化DNA阅读器MBD2通过相分离动态组装NuRD复合体并增强其染色质重塑活性。在该工作中，作者通过荧光恢复后光漂白（FRAP）、差示干涉对比（DIC）等显微成像技术与测序技术、质谱分析、圆二色光谱（CD）和分析超速离心（AUC）等方法，详细地验证了MBD2通过相分离形成生物分子凝聚体（biomolecular condensate），并局部富集NuRD复合体的各个亚基，增强它们之间的相互作用，为其组装和稳定提供了平台。同时，相分离形成的凝聚体具有高度动态性和特异性，能精准定位到高甲基化肿瘤抑制基因启动子区域，实现对基因转录的有效抑制。值得注意的是，本文还鉴定到了MBD2蛋白的相分离缺陷突变（KRR/E）、氧化还原状态响应缺陷突变（C359A），并利用这些突变体进行功能回补实验，不仅有力地论证了MBD2相分离这一特性在其功能发挥中的作用，还进一步发现调控这一特性的“开关”，证明临床抗肿瘤药物Elesclomol/Nelfinavir通过升高ROS水平瓦解MBD2-NuRD凝聚体，为未来新的肿瘤治疗策略提供坚实依据。

总体而言，这项工作不仅深入揭示了MBD2通过相分离形成凝聚体的分子机制及其在肿瘤发生中的关键作用，还为癌症治疗提供了一种创新性的策略。MBD2通过相分离促进NuRD复合体组装并促进酶活的过程，也启示了相分离这一介观的分子组织形式在调节微观的分子机器功能发挥上的微妙作用。近些年来，有许多工作证明一些大分子复合体（如Mediator复合体、SWI/SNF复合体、PRC1复合体等）其中的部分亚基具备相分离能力并且对其功能发挥有重要作用，暗示了这可能是一种广泛的调节机制，而本文的研究思路也为这种“可相分离复合体”的机制探索提供了很好的典例。近些年来，随着相分离在肿瘤发生过程中的作用被阐明，直接靶向相分离这一表型也在逐步成为肿瘤治疗的热点。然而这一“治标”的手段存在诸多挑战和弊端，如许多靶点结构相对无序（含有IDRs）而难以特异、稳定地进行靶向，或者全局调控的手段可能干扰其他正常细胞生理活动。本文则提供了一种更为“治本”的思路（例如，可以对操纵蛋白质相分离特性的单一位点进行靶向），启示了领域和业界在针对复杂、棘手的体系进行干扰之前，仍需要对机制做更深入的探究。

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）


战略合作伙伴

（*排名不分先后）

（*排名不分先后）

转载须知


【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

近期直播推荐