前言
基因突变作为乳腺癌发生发展的核心驱动因素，深刻揭示了乳腺癌的分子病理机制，近年来已成为研究的重点方向之一。其中， PIK3CA基因突变是导致乳腺癌发生、发展以及CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药的重要因素。PIK3CA突变在乳腺癌人群中普遍存在，尤其是在HR+/HER2-乳腺癌患者中，其突变率可达40%1。相比PIK3CA野生型患者，PIK3CA突变晚期乳腺癌患者的预后较差，传统治疗效果不佳，临床治疗面临一定的挑战。基于以上背景，医脉通特邀来自安徽医科大学第二附属医院的李烦繁教授，围绕其近期发表于BMC Cancer 杂志上的回顾性研究《探究PIK3CA基因突变状态与乳腺癌不良预后的相关性》进行深度解读，分享PIK3CA基因突变相关最新中国证据，并结合临床实践经验，探讨乳腺癌精准诊疗优化方案，为临床治疗提供新的思路和指导。
近期您在BMC Cancer杂志上发表了探究“乳腺癌中PIK3CA基因突变的临床病理意义和对乳腺癌预后影响”的一项回顾性队列研究，能否为我们介绍一下开展该研究的背景及目的？
李烦繁 教授
PIK3CA基因编码的p110α蛋白是PI3K复合物的重要催化亚基，通过PAM通路调控细胞生长和代谢。当PIK3CA发生基因突变时，会导致PAM通路异常激活，进而引发PAM通路持续活化。这一过程一方面抑制了细胞凋亡，另一方面促进了细胞的异常生长和转化，最终驱动乳腺细胞的异常转化与恶性增殖。
随着乳腺癌治疗逐渐向精准化转变，明确PIK3CA突变在不同乳腺癌亚型中的预后意义十分重要，这不仅有助于临床中治疗方案的优化，还能为患者提供更具针对性的治疗选择。基于以上背景，我们收集了2018年3月至2023年11月期间，安徽医科大学第二附属医院收治患者的原发性或转移性乳腺癌病灶标本，对其PIK3CA突变状态进行检测与观察，并结合患者的临床病理信息，分析该突变状态与乳腺癌患者预后之间的相关性2。我们开展这项研究的初衷是，探索中国人群中PIK3CA基因突变在乳腺癌发生发展中的临床意义，希望为乳腺癌精准治疗提供科学依据，同时为改善患者疗效和预后开拓新思路。
本研究在设计和实施过程中，如何通过样本选择、突变检测及数据库分析等方法实现研究目标？请您基于当前数据分享一下研究的设计思路？
李烦繁 教授
在研究方法设计上，我们主要围绕样本选择、突变检测和数据验证这三个关键维度进行深入分析。在样本选择方面，我们重点分析了纳入的原发灶及转移灶标本中的PIK3CA突变与临床病理特征和预后之间的相关性2。在选择突变检测方法时，虽然从基因检测技术的完整性来说，NGS高通量测序能覆盖PIK3CA所有突变位点，但考虑到临床实际情况，我们选择了ARMS-PCR技术，对PIK3CA基因的5个高频突变位点（第20外显子中的H1047R和H1047L，以及第9外显子中的E542K、E545K和E545D）进行检测2，兼顾了临床实用性以及研究精准性。这种方法不仅大大降低了成本，还能精准捕捉关键的突变位点，为研究提供了坚实的基础。同时，为确保单中心研究结果的可靠性，我们将本院队列数据与cBioPortal公共数据库进行比对，验证PIK3CA突变状态与其他临床信息的相关性是否一致2，为临床管理提供更可靠的参考依据。
值得一提的是，当前国际上关于PIK3CA突变的临床研究大多基于国外患者数据，而我们这项研究特别聚焦中国人群。尽管本研究的样本量存在一定局限性，但填补了中国乳腺癌患者PIK3CA突变特征及其临床影响的研究空白。本研究不仅为后续多中心大规模研究提供了前期探索依据，更重要的是为靶向药物的本土化应用和精准治疗策略的制定，积累了宝贵的中国人群数据。
在乳腺癌精准医疗背景下，本研究发现PIK3CA突变与HR+/HER2-、HER2+亚型患者PFS缩短存在相关性。请您对研究主要结果进行分享？以及您认为这一发现对临床实践中制定亚型特异性治疗策略有何启示？
李烦繁 教授
本研究的结果与目前国内外文献报道结局基本一致，结果显示PIK3CA基因突变与HR+/HER2-、HER2+亚型患者无进展生存期（PFS）缩短显著相关，携带PIK3CA基因突变的乳腺癌患者中位PFS为13.00个月，未突变患者的中位PFS为25.00个月（P=0.004）2。从临床实践的角度来看，这一发现具有重要的指导意义。
目前，HR+/HER2-和HER2+乳腺癌患者的一线、二线治疗方案，主要依据免疫组化检测的分子分型（如激素受体状态、HER2表达水平）进行分层决策，而针对特定基因突变的精准靶向检测尚未全面纳入临床路径。然而我们的研究显示，携带PIK3CA突变的乳腺癌患者疾病进展风险更高，这提示临床可将PIK3CA突变作为独立风险因子，进一步细化患者的风险分层。
与此同时，在临床实践中，若能通过基因检测早期识别携带PIK3CA突变的乳腺癌患者，则可对此类患者有针对性地调整治疗策略。例如，对于携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，可在传统内分泌治疗基础上联合使用PI3K抑制剂，以克服耐药性；对于携带PIK3CA突变的HER2+乳腺癌患者，则需进一步探索抗HER2治疗与PI3K抑制剂的协同作用。这种基于特定基因突变的精准干预措施，能够在疾病进展前，通过基因检测精准识别高危人群，为患者匹配更具针对性的治疗方案，最终改善其生存预后。这也是本研究在乳腺癌精准医疗背景下，探索PIK3CA突变临床价值的核心意义所在。
本研究结果显示，PIK3CA突变与乳腺癌患者不良预后密切相关。近期，中国首个且唯一的新型口服高选择性PI3Kα抑制剂——伊那利塞在今年3月获批上市，为这类患者提供了新选择。结合您的研究结果，您如何看待伊那利塞对这类患者的意义？未来在治疗策略优化方面有何建议？
李烦繁 教授
本研究显示，携带PIK3CA基因突变的乳腺癌患者预后不佳2，与国际同类研究结果基本一致。这一结果不仅明确了携带PIK3CA突变乳腺癌患者的不良预后风险，更揭示了此类患者当前临床治疗手段仍存在局限性，亟需更精准有效的治疗策略来改善患者结局。
在此背景下，伊那利塞作为中国首个且唯一的新型口服高选择性PI3Kα抑制剂，其上市具有重要临床意义。临床实践中，在传统CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗基础上，叠加伊那利塞这类PI3Kα抑制剂，可为携带PIK3CA基因突变且耐药的患者提供了更精准的联合治疗方案，进一步改善这类患者的生存获益。INAVO120 研究数据为此提供了有力支持：研究结果显示，在氟维司群+CDK4/6抑制剂治疗的基础上，叠加伊那利塞，可使PIK3CA突变HR+/HER2-内分泌耐药的晚期乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS）可以得到显著提升（15.0个月 vs 7.3个月，P<0.0001）3。这一结果充分证实了靶向PIK3CA突变治疗的必要性与有效性。
不仅如此，伊那利塞兼具高选择性抑制PI3Κα与特异性降解PI3Κα突变体的独特双重作用机制，其对PI3Kα的选择性抑制作用比PI3K其他亚型强300倍，大大降低了不良反应发生率，为临床广泛应用奠定了重要基础。
目前，伊那利塞针对CDK4/6抑制剂经治PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗以及HER2+晚期乳腺癌患者一线维持治疗的临床研究——INAVO121研究和INAVO122研究正在进行中，期待这些研究能够尽快完成，为乳腺癌治疗提供更多的循证医学证据，进一步改善PIK3CA突变晚期乳腺癌患者的预后。此外，未来需进一步明确PIK3CA基因突变与其他信号通路异常激活的内在关联，深入阐明这些突变如何影响肿瘤发生发展的分子机制，为开发更具针对性的新型个体化疗法提供理论支持。
专家简介
-李烦繁 教授 -
安徽医科大学第二附属医院
主任医师、副教授、博士、博士研究生导师
肿瘤学教研室主任、肿瘤四病区主任
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员
中国抗癌学会第一届乳腺肿瘤整合康复专业委员会委员
中国抗癌学会第一届乳腺癌整合防筛专业委员会委员
中国医药卫生事业发展基金会乳腺肿瘤学组常委
安徽省医学会肿瘤学分会新靶点药物学组组长
安徽省抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专业委员会副主委
安徽省第一届卫生健康杰出人才
安徽省日间医疗管理质控中心专家委员会肿瘤日间专家组副组长
安徽省医学会医学科技专家库肿瘤学专业中青年突出专家
参考文献：
1. N Vasan, et al. Overview of the relevance of PI3K pathway in HR-positive breast cancer. Ann Oncol . 2019 Dec 1;30(Suppl_10):x3-x11.
2. Min Yan, et al. PIK3CA gene mutation status associated with poor prognosis of breast cancer: a retrospective cohort study. BMC Cancer. 2025 Feb 27;25(1):365
3. Nicholas C Turner, et al. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Oct 31;391(17):1584-1596.
编辑：Ninian
审校：Max
排版：Kenken
执行：Faline
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