PARP1 (poly ADP-ribose polymerase 1) 是一种重要的识别并参与DNA单链断裂修复酶。PARP1通过催化自身及目标蛋白进行多聚ADP核糖基化（PARylation）来招募多种DNA修复因子，启动包括单链断裂修复在内的多种DNA修复途径。两个非致死基因同时被抑制，导致细胞死亡的现象称之为“合成致死效应”。在双链断裂修复缺陷的细胞中，抑制PARP1诱发合成致死效应选择性杀死癌细胞，成为癌症治疗的有效靶点。FDA已批准多种PARP1抑制剂用于BRCA1/2突变的乳腺癌治疗，阐明PARP1稳定性的调控机制，有助于开发新的针对肿瘤细胞合成致死策略。目前，虽已鉴定出多种靶向PARP1的泛素连接酶，但关于PARP1的去泛素化酶及其激活机制，以及它们之间相互作用尚不明确。
近日，中国医科大学曹流教授团队在Oncogene期刊上发表了The deubiquitination-PARylation positive feedback loop of the USP10-PARP1 axis promotes DNA damage repair and affects therapeutic efficacy of PARP1 inhibitor的研究论文。发现DNA损伤压力信号ROS激活ATM-USP10途径，促进USP10去泛素化修饰PARP1维持其稳定性。同时，PARP1多聚核糖基化修饰USP10，促进USP10对其的去泛素化活性，形成正反馈回路，进一步促进DNA损伤修复。此外，PARP1在乳腺癌组织中的表达与USP10蛋白水平呈正相关，联用USP10抑制剂处理的乳腺癌细胞在体内和体外表现出对PARP1抑制剂更高的敏感性。本研究揭示了DNA损伤应激通路ROS-ATM-USP10-PARP1轴促进DNA损伤修复的新机制，靶向此通路有助于提高PARP1抑制剂在乳腺癌治疗中的效果。提示基因组不稳定的肿瘤细胞，通过USP10-PARP1应激轴增强DNA修复并抑制合成致死效应，促进肿瘤的发生发展。
这项研究发现，在DNA损伤条件下，ROS信号触发ATM磷酸化USP10，进而促进其对PARP1在K418位点的去泛素化，增强PARP1的稳定性。发生DNA损伤时，USP10与PARP1结合增强，PARP1泛素化水平降低，而阻断ROS可显著抑制这一现象。敲减ATM或USP10磷酸化位点失活突变或给予USP10抑制剂后，均显著抑制了USP10对PARP1的去泛素化作用。此外，在DNA损伤刺激下，PARP1可介导USP10在D634、D645和E648位点发生多聚核糖基化，促进USP10对PARP1稳定性的调节，在USP10和PARP1之间形成正反馈回路。该研究发现了PARP1的新去泛素化酶，并阐明了DNA损伤条件下由ROS-ATM介导的USP10-PARP1去泛素化-多聚核糖基化正反馈回路通过稳定PARP1促进DNA损伤修复的分子机制。这项研究还发现，PARP1在乳腺癌组织中的高表达与USP10蛋白水平呈正相关。将USP10抑制剂Spautin-1与PARP1抑制剂Olaparib或Rucaparib联合使用，可明显增强对乳腺癌细胞的杀伤效果。
中国医科大学刘经纬、张思怡、曹量子、张乃今为该论文的共同第一作者；中国医科大学曹流教授为本研究的通讯作者，中国医科大学王振宁教授、宋晓宇教授、邢承忠教授为本研究的共同通讯作者。本项目还得到了东北大学盛韧教授的大力支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-025-03428-7
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