胞嘧啶甲基化广泛存在于哺乳动物基因组中，在个体发育的表观遗传调控中发挥关键作用。DNA甲基化模式由新生甲基转移酶DNMT3A和DNMT3B建立【1】，并在细胞分裂复制过程中通过维持性甲基转移酶 DNMT1传递至子代细胞，从而实现表观遗传信息的稳定遗传【2,3】。DNA甲基转移酶（DNMTs）受多种机制调控，包括分子互作、翻译后修饰以及可变剪接等【4】。已有研究表明，E3泛素连接酶UHRF1作为DNMT1的互作蛋白，对半甲基化DNA具有高度亲和性，能够将DNMT1精确招募至其底物特定位点【5,6】。DNMT1可在赖氨酸1094位点被去甲基化酶LSD1去甲基化，而在赖氨酸142位点被甲基转移酶SET7甲基化，这两个位点的修饰均可促进DNMT1的降解【7,8】。此外，组蛋白修饰能够通过重塑染色质结构影响DNA甲基化状态，其机制可能涉及对DNMTs的招募或阻断其结合。然而，当前对某些关键发育阶段表观遗传状态的调控机制仍缺乏系统和全面的认识。

近日，南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室王强教授课题组和郭雪江教授课题组在Cell Death and Differentiation上发表题为FTDC1/2, oocyte-specific cofactors of DNMT1 required for epigenetic regulation and embryonic development的研究论文，揭示和阐明了新的母源效应基因Ftdc1（ferritin domain containing 1）和Ftdc2（ferritin domain containing 2）在小鼠早期胚胎DNA甲基化维持过程中的功能和作用机制。

为探究影响雌性生殖能力的关键因子，研究人员前期通过构建基因敲除小鼠模型，对一系列在卵母细胞中高度特异性表达的基因功能进行系统筛选，首次鉴定并确定两个功能未知的小鼠基因——Ftdc1和Ftdc2为新的母源效应基因。研究人员通过观察发现，Ftdc1和Ftdc2的缺失均导致雌鼠完全不育，其胚胎在妊娠中期（~E11.5）致死。胚胎移植实验进一步表明，FTDC1/2缺失导致的不育表型主要归因于卵母细胞质量受损，而非子宫等母体环境因素。既往研究表明，表观遗传修饰异常是着床后胚胎发育异常的重要原因之一【9,10】。研究首先评估了Ftdc1/2缺失对胚胎全基因组DNA甲基化的影响，结果显示，母源性FTDC1或FTDC2缺失自四细胞期起即引发胚胎DNA甲基化水平显著下降，囊胚期进一步加剧，导致着床前胚胎基因组印记失调。鉴于FTDC1和FTDC2在胚胎发育中的关键作用，研究人员进一步采用定量蛋白质组学和分子互作等手段，证实FTDC1和FTDC2与卵母细胞特异性DNA甲基转移酶DNMT1o可形成稳定复合物，并发现复合物任一组分的缺失均将导致其余蛋白显著降解。值得强调的是，与母源性DNMT1缺失胚胎相比，FTDC1或FTDC2缺失胚胎表现出更为严重的DNA去甲基化表型及更早的胚胎致死，提示其在维持胚胎早期DNA甲基化稳态中具有不可替代的独特功能。

综上，该研究鉴定到哺乳动物卵母细胞中两个新的DNA甲基化调控因子FTDC1和FTDC2，揭示了一种全新的DNA甲基化维持机制，为深入理解哺乳动物早期胚胎发育的表观遗传调控提供了重要理论依据和研究基础。

南京医科大学王强教授和郭雪江教授为该论文的共同通讯作者；南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室博士后李从杨、博士研究生李家硕和杜思宇、博士郭曰帅以及南京医科大学公共卫生学院马云飞博士为论文的并列第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41418-025-01518-3

王强教授课题组（http://sklrm.njmu.edu.cn/1937/list.htm），主要致力于母源环境与生殖健康以及卵母细胞发育调的研究，长期招聘博士后，尤其欢迎具有生殖生物学，生物化学，单细胞组学及生物信息学相关背景的研究人员加入团队。

制版人：十一

参考文献

1.Okano M, Bell DW, Haber DA, Li E. DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation and mammalian development.Cell1999,99(3):247-257.

2.Li E, Bestor TH, Jaenisch R. Targeted mutation of the DNA methyltransferase gene results in embryonic lethality.Cell1992,69(6):915-926.

3.Li E, Zhang Y. DNA methylation in mammals.Cold Spring Harb Perspect Biol2014,6(5):a019133.

4.Lyko F. The DNA methyltransferase family: a versatile toolkit for epigenetic regulation.Nat Rev Genet2018,19(2):81-92.

5.Bostick M, Kim JK, Esteve PO, Clark A, Pradhan S, Jacobsen SE. UHRF1 plays a role in maintaining DNA methylation in mammalian cells.Science2007,317(5845):1760-1764.

6.Sharif J, Muto M, Takebayashi S, Suetake I, Iwamatsu A, Endo TA, et al. The SRA protein Np95 mediates epigenetic inheritance by recruiting Dnmt1 to methylated DNA.Nature2007,450(7171):908-912.

7.Esteve PO, Chin HG, Benner J, Feehery GR, Samaranayake M, Horwitz GA, et al. Regulation of DNMT1 stability through SET7-mediated lysine methylation in mammalian cells.Proc Natl Acad Sci U S A2009,106(13):5076-5081.

8.Wang J, Hevi S, Kurash JK, Lei H, Gay F, Bajko J, et al. The lysine demethylase LSD1 (KDM1) is required for maintenance of global DNA methylation.Nat Genet2009,41(1):125-129.

9.Gao R, Wang C, Gao Y, Xiu W, Chen J, Kou X, et al. Inhibition of Aberrant DNA Re-methylation Improves Post-implantation Development of Somatic Cell Nuclear Transfer Embryos.Cell Stem Cell2018,23(3):426-435 e425.

10.Matoba S, Wang H, Jiang L, Lu F, Iwabuchi KA, Wu X, et al. Loss of H3K27me3 Imprinting in Somatic Cell Nuclear Transfer Embryos Disrupts Post-Implantation Development.Cell Stem Cell2018,23(3):343-354 e345.

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