前言

近日，由北京大学肿瘤医院赵军教授牵头开展的“阿来替尼与克唑替尼序贯阿来替尼在ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的真实世界数据以及与ALEX研究数据有效性对比”发表于Translational Lung Cancer Research（TLCR，IF=4）。研究显示[1]，真实世界中阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC中位无进展生存期（rwPFS）可达到50.6个月，该结果优于ALEX研究中的疗效表现，进一步巩固了阿来替尼在ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗中的地位。

基于此，医脉通特邀该研究作者赵军教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授、中国医科大学附属第一医院金波教授解读该研究结果及临床意义，展望未来ALK-TKI在临床实践中的应用与探索。

阿来替尼真实世界一线mPFS达50.6个月，患者获益优于临床研究

过去的二十年间，NSCLC的精准治疗发展迅速，患者的预后得到了显著改善。对于ALK融合阳性晚期NSCLC患者[2,3]，中位生存期（OS）已经突破5年[4,5]，7年OS率达到56%[6]。Ⅲ期ALEX研究显示[7]，阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC可以取得对比克唑替尼更好的获益，然而既往无随机试验对比阿来替尼 vs. 克唑替尼序贯阿来替尼（C+A）用于ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效。同时，在真实世界中，NSCLC患者情况更为复杂，如体力状况较差、存在基础疾病、合并用药等情况，这对于应用药物的安全性及耐受性提出了更高要求。

最新发布的真实世界研究旨在对比一线阿来替尼的真实世界数据（A RWD）和克唑替尼序贯阿来替尼的真实世界数据（C+A RWD），评估指标包括真实世界无进展生存期（rwPFS）、总生存期（rwOS）和颅内无进展生存期（rwiPFS）。此外，研究还将对比A RWD和阿来替尼在ALEX研究中的数据。该研究在全国9个研究中心收集了自2016年8月1日至2020年11月17日接受阿来替尼作为一线或二线治疗的患者信息共165例。为平衡基线特征，研究采用倾向评分加权法（IPTW）进行校正。研究总计纳入311例患者，分为A RWD组（n=102）、C+A RWD组（n=63）以及ALEX试验（A ALEX）组（n=146）。在加权后，所有基线特征均达到平衡（标准化均值差异＜0.1）。

赵军教授指出，A RWD组和C + A RWD组的rwPFS和rwOS差异均无统计学意义（中位rwPFS：50.6个月 vs. 42.8个月；中位rwOS：NR vs. NR），未校正的风险比（HR）分别为0.87 （95% CI：0.52 - 1.45；P=0.59）和0.80（95% CI：0.36 - 1.82；P=0.59）。校正后，A RWD组（n=90）和C + A RWD组（n=63）的rwPFS和rwOS的HR分别为0.85（95% CI：0.51 - 1.43；P=0.55）和1.09（95% CI：0.45 - 2.56；P=0.86）。经IPTW校正后，A RWD组的中位rwPFS为NR个月（95% CI：43.0 - NR），C + A RWD组为42.5个月（95% CI：37.9 - NR），3年rwPFS率分别为68.3%和66.3%（图1C）。此外，A RWD组和C + A RWD组的3年rwOS率分别为87.9%和84.0%。数据显示阿来替尼的一线或二线应用均可为患者带来长期的PFS、OS获益。

图1. IPTW校正前后的PFS和OS曲线

A：校正前PFS B：校正前OS C：校正后PFS D：校正后OS

对比真实世界与临床研究中的表现，董晓荣教授表示，对比A ALEX组，A RWD组的死亡风险显著降低。IPTW校正前，A RWD组（n=102）和A ALEX组（n=146）的OS HR为0.35（95% CI：0.18 - 0.67；P=0.001），IPTW校正后为0.42（95% CI：0.21 - 0.82；P=0.01）。

IPTW校正后，A RWD组的中位PFS为50.6个月（95% CI：42.8-NR），A ALEX组为34.9个月（95% CI：22.4-NR），3年PFS率分别为66.1%和48.5%。A RWD组和A ALEX组的3年OS率分别为86.8%和69.3%。

图2. IPTW前后A RWD组和A ALEX组的PFS和OS

（A、B：调整前；C、D：调整后）

显著降低颅内进展风险，阿来替尼一线应用有力保障患者高质量长生存

金波教授指出，脑转移可能严重影响患者的生活质量，是患者长生存的阻拦，有效抑制脑转移，才能保障患者的高质量生存。近年来，ALK阳性晚期NSCLC患者生存时间的延长得益于新一代ALK-TKI对比一代ALK-TKI克唑替尼更好的疗效和更强的血脑屏障透过性[4,5]，其中，强力的颅内疗效可以更好阻遏脑转移的发生或发展，保障患者的生活质量，获得更好的治疗结局。

在本次研究中的颅内疗效方面，董晓荣教授表示，阿来替尼在真实世界中展示了一线应用时显著的颅内疗效优势，A RWD组和C + A RWD组的3年无颅内进展的患者比例分别为89.6%和36.7%。在72例基线有BMs（可测量和不可测量）的患者中，A RWD组的中位rwiPFS为NR（95% CI：44.7 - NR），C + A RWD组为20.9个月（95% CI：12.6 - 31.4），3年rwiPFS率分别为90.3%和24.7%，在无基线BMs的患者中也观察到类似结果，A RWD组和C+A RWD组的3年无颅内进展率分别为89.3%和55.6%。即无论患者基线是否存在脑转移，阿来替尼的一线应用均可有效阻遏脑转移的发展或发生。

图3. A：A RWD组与C + A RWD组的颅内PFS（A）；基线有（B）或无（C）脑转移（BMs）患者的颅内PFS

赵军教授总结，总体而言，真实世界数据提示，对比在一线治疗中应用阿来替尼，克唑替尼序贯阿来替尼治疗可能有更高的脑转移进展风险，然而两种治疗模式在ALK阳性晚期NSCLC中的生存率相似。此外，在真实世界环境中，接受阿来替尼一线治疗的患者预后显著优于 ALEX 研究中的患者。

总结与展望

如今，在ALK阳性晚期NSCLC逐渐进入慢病化管理的大背景下，患者的生存质量受到了更多的关注，只有帮助患者“活得更好”，才能达到“活得更久”的追求。特别是ALK-TKI往往用药时间较长，用药选择时除充分考虑药物的疗效外，还需重视药物安全性及耐受性。只有确保药物的安全性与耐受性良好，才能保障患者能够长期、规范地进行用药，进而有望实现更长的PFS和OS。

这项研究提供了阿来替尼一线治疗与克唑替尼序贯阿来替尼治疗两种不同模式在真实世界中的重要证据，并强调了阿来替尼在中枢神经系统保护方面的优越疗效。通过应用IPTW方法平衡了基线特征，加强了观察性研究结论的可靠性。数据显示，阿来替尼一线治疗PFS可达50.6个月，该数据除肯定了阿来替尼的长期疗效外，同样提示了阿来替尼在长期治疗中的安全、可靠。

脑转移是本次研究中的另一核心问题。作为ALK阳性晚期NSCLC患者的常见远处转移部位，脑转移的发生率约为34.9%[8]，脑转移的发生可能导致一系列并发症，严重影响患者的生活质量，因此，突破高质量生存的关键在于强力的颅内疗效。研究数据显示，阿来替尼对于基线有/无脑转移患者均可有效阻遏脑转移进展，可有效保障患者的高质量生存，更强调了其在晚期患者一线治疗中的重要地位。

综合看来，研究数据显示，阿来替尼不仅保障了长期使用的安全可靠，更显示了强劲的颅内疗效，双管齐下，以高复刻率为患者保障了良好的生活质量，继而推动了更多患者长生存的可能性。作为临床实践经验丰富的第二代ALK-TKI，阿来替尼在本次真实世界研究中再次验证了优异的疗效和安全性表现，体现其助力患者获得高质量长生存的实力，未来临床实践中，阿来替尼仍将是数以万计ALK阳性晚期NSCLC患者走向美好明天的阶梯。

专家简介

- 赵军 教授 -

  • 北京大学肿瘤医院 胸部肿瘤中心副主任、胸部肿瘤内一科副主任

  • 主任医师、教授、博士生导师

  • 肿瘤内科教研室主任、伦理委员会副主任委员

  • 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会 委员

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会常务 委员

  • 中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会 常务委员

  • 中国抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会 委员

  • 北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会 主任委员

  • 北京科创医学发展基金会肺癌专家委员会 主任委员

  • 北京肿瘤学会肺癌专委会 副主任委员

  • 北京抗癌协会早癌筛查专委会 肺癌学组组长

  • 中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会 委员

  • 精准医学与肿瘤康复专委会 常委

  • 中国老年学会老年肿瘤专业委员会 委员

  • 国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会 委员

  • 国家卫健委百姓健康电视频道融媒体平台编委会肿瘤专业委员会 委员

  • 国家卫健委百姓健康电视频道融媒体平台健康中国行动核心科普专家库 特聘专家

  • 中国肺癌杂志 青年编委

  • 肿瘤防治研究杂志 编委

  • 中国肿瘤临床杂志 审稿专家

  • Chinese Journal of Cancer Research 审稿专家

- 董晓荣教授 -

  • 三级教授 主任医师 博士生导师

  • 华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室 副主任

  • 华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科 主任

  • 中国临床肿瘤学会 理事

  • 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任 委员

  • 中国抗癌协会肺癌专家委员会 常委

  • 中国临床肿瘤学会免疫专家委员会 常委

  • 中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会 常委

  • 中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会 常委

  • 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会 委员

  • 湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会 主任委员

  • 湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会 副主任委员

- 金波 教授 -

  • 中国医科大学附属第一医院 肿瘤内科 副主任 教授

  • 中国老年医学学会肿瘤学分会 常委

  • 中国抗癌协会化疗专委会 常委

  • 中国抗癌协会间皮瘤专委会 委员

  • 中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会 委员

  • 中国医学教育协会肿瘤免疫治疗专委会 常委

  • 中国医药教育协会疑难肿瘤专委会 常委

  • 中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会 副主任委员

  • CSCO心脏病学专委会 常委

  • CSCO神经系统肿瘤专委会 委员

  • CSCO血管靶向专委会 委员

  • 北京肿瘤防治研究会肺癌专委会 副主任委员

  • 北京肿瘤防治研究会免疫专委会 副主任委员

  • 北京医学奖励基金会肺癌青委会 常委

参考文献

[1] YANG X, et al. Comparison of the effectiveness of alectinib versus crizotinib followed by alectinib in patients with ALK-positive advanced non-small-cell lung cancer in real-world setting and in the ALEX study. Translational Lung Cancer Research, 14, apr. 2025.

[2] Lin JJ, Gainor JF. Current opportunities and challenges in ALK-positive lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2024;13:1-4.

[3] Li W, Guo L, Liu Y, et al. Potential Unreliability of Uncommon ALK, ROS1, and RET Genomic Breakpoints in Predicting the Efficacy of Targeted Therapy in NSCLC. J Thorac Oncol 2021;16:404-18.

[4] Zhou C, Lu Y, Kim SW, et al. Alectinib Versus Crizotinib in Asian Patients With Treatment-Naïve Advanced ALK-Positive NSCLC: Five-Year Update From the Phase 3 ALESIA Study. JTO Clin Res Rep 2024;5:100700.

[5] Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol 2024;42:3400-9.

[6] Zhou C, Lu Y, Kim S-W et al, 629MO ALESIA 7-year update: Alectinib vs crizotinib in Asian patients (pts) with treatment-naïve advanced ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). Annals of Oncology, Volume 35, S1634 - S1635.

[7] Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017;377:829-38.

[8] Gillespie CS, Mustafa MA, Richardson GE, et al. Genomic Alterations and the Incidence of Brain Metastases in Advanced and Metastatic NSCLC: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Thorac Oncol 2023;18:1703-13.

编辑：Pia

审校：Cynthia

排版：Kenken

执行：Uni

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