肿瘤细胞的增殖和存活依赖谷氨酰胺，是肿瘤细胞重要的代谢特征，其原因不完全明确。谷氨酰胺可以提供肿瘤细胞的持续增殖的碳源和氮源。同时，谷氨酰胺和其它氨基酸一样，可以通过谷氨酰tRNA合成酶催化形成赖氨酸谷氨酰胺化修饰，发挥信号分子的功能。

2025年5月4日，复旦大学徐薇团队在Protein & Cell上发表了文章Glutamine Signaling Specifically Activates c-Myc and Mcl-1 to Facilitate Cancer Cell Proliferation and Survival。该研究发现，谷氨酰胺信号可以特异性的激活c-Myc和Mcl-1进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

谷氨酰胺通过QARS催化肿瘤抑制因子F-box/WD40重复结构域7（FBW7）第604位赖氨酸的谷氨酰胺化修饰（Gln-K604）。进而影响第604位赖氨酸所在的FBW7第6个WD40结构域介导的底物识别，也就是FBW7对c-Myc和Mcl-1的识别。因此，Gln-K604特异性的抑制了SCFFBW7介导的c-Myc和Mcl-1的泛素化蛋白酶体降解，并且通过激活c-Myc促进了细胞的谷氨酰胺利用、核苷酸合成，以及通过激活Mcl-1导致细胞凋亡抵抗。然而，SIRT1通过催化Gln-K604的去谷氨酰胺化修饰而发挥相反的作用。细胞系和小鼠模型实验都证实SIRT1介导的Gln-K604去修饰促进细胞凋亡。临床样本中，Gln-K604修饰水平与肿瘤组织学分级、转移潜能等恶性表型呈显著正相关，提示其作为新型分子标志物的潜在价值。针对携带Gln-K604的肿瘤细胞系，通过使用谷氨酰胺类似物竞争性抑制谷氨酰胺修饰过程，可有效恢复FBW7对c-Myc和Mcl-1的降解能力，动物模型中观察到该干预策略显著抑制肿瘤细胞增殖并增强了化疗敏感性。缺乏Gln-K604的肿瘤细胞系过量表达c-Myc和Mcl-1，且对化疗药物诱导的细胞凋亡抵抗。采用c-Myc和Mcl-1双靶向沉默策略可恢复这些细胞对化疗药物诱导细胞凋亡的敏感性。

结合谷氨酰胺代谢被癌基因c-Myc所调控，并且可以维持MCL-1的表达，该研究揭示了一个c-Myc-氨酰胺信号-MCL-1调控网络，可以作为肿瘤的差异化治疗精准靶标。

https://doi.org/10.1093/procel/pwaf029

制版人： 十一

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