撰文丨菠萝西瓜
促红细胞生成素（EPO）是一种糖蛋白激素，是红细胞生成的基本调节因子。EPO的表达受局部氧分压变化的严格调控。当氧水平降低时，细胞会触发缺氧诱导因子（HIF）的稳定化，进而启动HIF依赖性的EPO表达转录诱导。在发育过程中，EPO由神经嵴细胞和胎儿肝细胞表达。出生时，肝脏中的表达减少，源自神经嵴细胞的肾脏间质细胞成为主要的产生部位。在成人中，EPO主要（90%）由肾脏产生，其次是其他器官，尤其是肝脏。遗传性红细胞增多症是一种罕见的血液病，其特征是红细胞生成过多。遗传性红细胞增多症患者体内已发现氧传感通路基因的致病变异。这些基因包括VHL（编码冯·希佩尔-林道肿瘤抑制基因）、EGLN1（也称为PHD2，编码脯氨酰羟化酶结构域蛋白2）、EPAS1（也称为HIF2A，编码HIF-2α）和EPO。然而，由于突变细胞模型中EPO mRNA水平高、血清EPO水平通常在正常范围内以及患者红细胞质量增加之间存在差异，因此EPO变异患者红细胞生成过多的具体分子机制仍不清楚。
近日，来自法国南特大学、国家科学研究中心（CNRS）、国家健康与医学研究院（INSERM）的Betty Gardie教授在The New England Journal of Medicine杂志上发表文章Identification of Hepatic-like EPO as a Cause of Polycythemia。本项研究发现继发性红细胞增多症可能与EPO基因变异有关，这些变异会导致产生具有非典型糖基化模式和活性增强的肝样EPO。
本研究调查了六个家族中EPO基因座非编码区的变异，利用EPO启动子驱动的荧光素酶报告基因检测和患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）分化为肝细胞样细胞的模型，研究了这些变异的影响。采用等电聚焦电泳鉴定了患者循环中EPO的谱系，并与健康成人、继发性红细胞增多症患者和早产新生儿（这些患者的EPO表达受肝脏控制）的样本进行了比较。此外，研究团队还评估了从血液中纯化的不同EPO的活性。其目的是解释不明原因红细胞增多症患者中出现的疑难杂症。经研究发现，在EPO的非编码区发现了三种新的变体。利用报告基因检测和iPSC衍生的肝细胞样细胞进行的实验表明，这些变体靶向此前未鉴定的基因调控元件，当这些变体存在时，这些元件对缺氧表现出高度反应性。所有患者的EPO样本均显示出改变的等电聚焦谱，与在早产儿和与肝病相关的获得性红细胞增多症患者中表达的肝脏EPO相同。从患者血浆和脐带血样本中纯化的EPO在体外显示出增强的EPO受体信号活性，这表明可能与EPO的肝型糖基化相关的功能获得增强。
由此，本研究发现继发性红细胞增多症可能与EPO基因变异有关，这些变异会导致产生具有非典型糖基化模式和活性增强的肝样EPO。（本研究由卢瓦尔河地区大区等资助；ClinicalTrials.gov注册号为NCT03957863。）
原文链接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2414954
制版人：十一
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