Angew Chem Int Ed丨谭蔚泓/叶茂/吴文灿合作：利用核酸适体构建分子束缚剂实现靶向蛋白降解的新策略

黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，是皮肤癌中最具侵袭性和致命性的形式。近年来，尽管在黑色素瘤的分子机制和治疗方法上取得了进展，但患者的 5 年生存率仍然较低。细胞朊蛋白（ PrP C ）是一种广泛存在于细胞表面的糖蛋白，其在多种 肿瘤 中过表达，包括黑色素瘤，并与肿瘤的侵袭性和转移潜力相关。研究表明， PrP C 的聚集可以促进其内化和溶酶体降解，从而抑制其生物学功能。因此，开发一种能够调节 PrP C 水平的新策略对于黑色素瘤的治疗具有重要意义。

近日， 湖南大学谭蔚泓院士 、叶茂教授 / 温州医科大学吴文灿教授联合在 Angewandte Chemie International Edition 在线发表了题为

Aptamer as a molecular tethering agent induces

PrP

C

aggregation and degradation to inhibit melanoma proliferation

通过细胞 SELEX 和细胞内化 SELEX 相结合的筛选策略，研究团队获得了能特异性结合黑色素瘤细胞和组织的核酸适体 TT-1e 。研究表明， TT-1e 能够特异性识别黑色素瘤细胞表面糖基化的细胞朊蛋白 ( PrP C ) ，并确定其结合位点位于 PrP C 的八肽重复区域（ PHGGGWGQ, 51-90 ）。研究 进一步 发现 PrP C 在黑色素瘤组织中高表达，且其糖基化修饰水平在黑色素瘤细胞中明显高于正常细胞。

基于 TT-1e 的结合特性，研究 团队 设计构建了基于核酸适体的分子束缚剂 TTe-TTe ，该分子束缚剂能诱导细胞表面 PrP C 的非天然聚集，促进其内化和随后的溶酶体降解，从而抑制 AKT 信号通路的激活。在体外实验中， TTe-TTe 显著抑制黑色素瘤细胞的增殖，但对正常细胞几乎没有影响。进一步的体内实验证实， TTe-TTe 能够靶向黑色素瘤异种移植瘤并通过这一独特机制抑制肿瘤生长。

通过系统的药代动力学研究表明，硫 代磷酸 修饰的 TTe-TTe 具有良好的血液循环特性和清除性能，能够特异性聚集在肿瘤部位。同时，免疫组织化学和免疫电子显微镜分析证实， TTe-TTe 在体内外均能有效诱导 PrP C 聚集和降解，从而抑制黑色素瘤恶性增殖，且没有观察到明显的器官损伤或体重减轻，表明其具有良好的安全性。

本研究首次提出了利用核酸适体作为分子束缚剂调控膜结合PrPC蛋白水平的全新策略，为黑色素瘤的靶向治疗提供了新途径。这一基于核酸适体的分子束缚剂技术通过诱导目标蛋白非天然聚集和随后的溶酶体降解，展示了一种对传统靶向蛋白降解技术的范式转变。该方法不仅为开发针对黑色素瘤的治疗提供了新思路，还为处理 PrP C 相关疾病开辟了潜在应用，为使用核酸适体作为分子束缚剂操控蛋白水平提供了基础，拓展了靶向蛋白降解在疾病治疗中的应用前景。

湖南大学谭蔚泓院士 、叶茂教授 以及温州医科大学吴文灿教授为文章的共同通讯作者。 湖南大学生物学院博士生谢甜甜 和 中南大学湘雅医院病理科张毅彬博士 为文章 共同 第一作者。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202425051

制版人： 十一

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