二硫键是蛋白质中两个半胱氨酸残基通过氧化形成的共价键（-S-S-），其核心意义在于稳定蛋白质的高级结构（如维持三维构象、抵抗变性），并参与功能调控（如酶活性、信号传导）【1】。 蛋白质 二硫键的动态平衡与肿瘤发生 、发展 密切相关【2,3】。肿瘤干细胞在 治疗 抵抗 、 复发 及转移 中起关键作用，而二硫键 修饰 在肿瘤干性调控中的作用尚未明确 。
近日，来自中山大学孙逸仙纪念医院的李雷团队在Advanced Science杂志上发表了文章QSOX2-Mediated Disulfide Bond Modification Enhances Tumor Stemness and Chemoresistance by Activating TSC2/mTOR/c-MycFeedback Loop in Esophageal Squamous Cell Carcinoma，研究团队发现静息巯基氧化酶QSOX2通过介导TSC2二硫键修饰激活mTOR/c-Myc信号轴增强食管鳞癌细胞干性。联合靶向QSOX2-mTOR通路与化疗可显著降低干性并诱导肿瘤休眠，为抑制食管鳞癌进展提供一个新型联合治疗策略。 该 研究揭示了QSOX2 在肿瘤干性中 的核心作用及其调控网络，为开发靶向二硫键稳态的抗肿瘤疗法奠定了理论基础。
首先 ，该团队 利用TCGA及多个GEO测序数据分析了23个介导二硫键形成的关键酶分子的表达水平，发现QSOX2在食管鳞癌中表达显著上调。 功能研究证实QSOX2过表达增强肿瘤 细胞 干性，并促进 食管鳞癌 进展及化疗抵抗。
然后，机制 研究 发现QSOX2通过催化TSC2蛋白形成分子内二硫键，显著增强Akt对TSC2 Ser939位点的磷酸化修饰。该修饰导致TSC2的活性被抑制，进而触发mTOR/4E-BP1/c- Myc 信号轴异常活化，最终增强肿瘤干性特征。该机制的发现 表明QSOX2介导的二硫键修饰在食管鳞癌干性维持中发挥关键作用， 也为蛋白质二硫键修 饰和磷酸化 修饰 的交互性研究提供 科学依据 。
同时，本研究进一步探究了 QSOX2在 食管鳞癌中 的表达调控机制。 在 临床样本中 进行 空间定位分析发现，QSOX2主要 在 癌巢边缘 区域的癌细胞中 表达 。研究 发现 肿瘤相关成纤维细胞 分泌的IGF-1通过 激活 IGF1R/Akt/mTOR / c- Myc 信号 通路上调QSOX2表达，从而增强肿瘤干性。本研究创新性揭示QSOX2 - mTOR正反馈环路通过维持c- Myc 转录活性，持续驱动 食管鳞癌 干性特征，为 理解 肿瘤 微环境调控 肿瘤干性机制提供新 的 见解。
最后， 临床前研究证实QSOX2抑制剂 Ebselen 联合mTOR抑制剂Rapamycin与标准化疗方案的三联疗法可显著抑制小鼠移植瘤生长 、 降低 肿瘤干性， 并诱导肿瘤 细胞 进入休眠状态 ， 为 食管鳞癌 患者 提供 一个极具 转化潜能的联合用药 方案。
综上所述， 该 研究 不仅揭示了肿瘤微环境-蛋白质二硫键修饰- 肿瘤 干性维持的分子耦联机制， 同时发现干扰二硫键修饰可 降低肿瘤干性 ，诱导 肿瘤休眠 ， 为 抑制食管鳞癌进展开辟新思路 。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/advs.202500597
制版人：十一
参考文献
1. Liu X, Zhuang L, Gan B. Disulfidptosis : disulfide stress-induced cell death.Trends Cell Biol.2024 Apr;34(4):327-337.
2. Hogg PJ. Targeting allosteric disulphide bonds in cancer.Nat Rev Cancer.2013 Jun;13(6):425-31.
3. Liu X, Nie L, Zhang Y, Yan Y, Wang C, Colic M, Olszewski K, Horbath A, Chen X, Lei G, Mao C, Wu S, Zhuang L, Poyurovsky MV, James You M, Hart T, Billadeau DD, Chen J, Gan B. Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis .Nat Cell Biol.2023 Mar;25(3):404-414.
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