导读
根据以往传统认知以及从生物学角度来说，生男还是生女是由男性提供的精子决定的。随着研究的深入，科学家们发现哺乳动物的性别决定由 Y 染色体上的
Sry这一关键基因调控，其表达受组蛋白甲基化等表观遗传机制影响，其中，JmjC 家族组蛋白去甲基化酶 KDM3A 通过去除
Sry位点的 H3K9me2 修饰激活转录，但该过程是否依赖铁代谢尚不明确，或者说铁代谢是否以及如何影响性别决定仍不清楚。
2025 年 6 月 4 日，日本大阪大学的研究团队在国际顶尖期刊Nature发表了题为
Maternal iron deficiency causes male-tofemale sex reversal in mouse embryos的研究论文，该研究发现雌性小鼠怀孕时铁缺乏，可能会导致携带 XY 染色体后代中一部分个体发育出卵巢，导致腹中小鼠胚胎从雄性 逆转成 雌性，揭示了哺乳动物铁代谢和性别决定之间的关联。
图 1 相关研究（图源：[1]）
主要研究内容
1、铁代谢通路在胚胎性腺中的特异性激活
研究人员发现，在小鼠胚胎性别决定期，铁摄入基因
Tfrc、Scara5和亚铁离子生成基因
Steap3、Slc11a2、Hmox1在性腺前支持细胞中显著高表达，而铁排泄基因
Slc40a1、Heph的表达则较低。单细胞测序分析结果显示，人类 XY 性腺中 KDM3A 与铁代谢基因在性别决定细胞中富集。
进一步的实验发现，基于铁螯合剂降低 XY 性腺细胞中的铁含量可导致
Sry表达下降 80%，并且 90% 的细胞转向卵巢分化。小鼠实验结果也显示，条件性敲除性腺体细胞的铁摄入关键基因
Tfrc后，39 只 XY 小鼠中 7 只出现性别逆转（双卵巢或混合性腺），
Sry启动子的 H3K9me2 富集也显著增加。
图 2 铁代谢通路在胚胎性腺中被特异性激活（图源：[1]）
2、母体铁缺乏诱导胎儿性别逆转
接下来，研究人员发现孕期母鼠口服铁螯合剂 DFX 后，72 只 XY 子代中 5 只发育为雌性（双卵巢或混合性腺），胚胎性腺中
Sry表达降至 60%。此外，长期低铁饮食联合
Kdm3a杂合突变时，43 只 XY 子代中有 2 只发生性别逆转，这一实验结果表明铁代谢缺陷与表观遗传通路异常具有协同效应。
图 3 母体铁缺乏导致胚胎在子宫内发生性别逆转（图源：[1]）
3、铁代谢与组蛋白去甲基化的功能偶联
那么铁代谢缺陷与表观遗传机制究竟有着怎样的联系呢？进一步的研究表明，铁缺乏会降低 KDM3A 介导的
Sry位点 H3K9 去甲基化，而抑制 H3K9 甲基转移酶 EHMT1-EHMT2 复合物可部分挽救
Sry的表达。转录组分析结果也显示，铁缺乏可导致 40% 的 KDM3A 靶基因下调，同时诱导铁代谢基因，如
Tfrc、Hmox1等反馈性上调。这一结果提示机体内存在铁稳态与表观遗传的调控回路。
图 4 铁缺乏消除
Sry基因的激活（图源：[1]）
结语
本研究揭示铁代谢通过为 KDM3A 提供必需辅因子亚铁离子，进而驱动
Sry位点的组蛋白去甲基化，这是哺乳动物雄性性别决定的关键环节。反过来，如果母体缺乏铁，则可通过损害胚胎性腺的铁稳态，并协同遗传易感背景（如
Kdm3a突变）诱导雄性向雌性性别逆转。
因此，该研究揭示了铁代谢与表观遗传在发育中的偶联作用，表明了哺乳动物性别决定中铁的关键作用。尽管本研究并未涉及缺铁在人类妊娠中的影响，但这些发现也为人类性发育异常的病因学提供了新视角，同时还提示，孕期铁营养干预可能对胎儿性别分化具有重要影响。
来源：丁香学术
注：本文仅作为文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！
参考文献
[1] Naoki Okashita, et al., Maternal iron deficiency causes male-tofemale sex reversal in mouse embryos. Nature. 2025 Jun.
图片 版权：各期刊 、图虫创意
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