聚焦2025 ASCO，盘点EGFR-TKI耐药NSCLC治疗策略进展

EGFR-TKI在临床中的应用显著延长了EGFR阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期1，也将疾病管理推向新的阶段。但几乎所有接受EGFR-TKI治疗的患者最终均需面对耐药问题2。在此背景下，围绕免疫联合方案的探索逐步展开，多项III期研究尝试为EGFR-TKI耐药人群探索新的治疗选择。

但这一过程并非一帆风顺。过去几年中，CheckMate 722、KEYNOTE-789等研究相继折戟3,4，ORIENT-31、HARMONi-A等研究亦不断有积极信号传来，这一领域正在积累越来越多的临床证据。本文拟对当前已公布的代表性研究进行梳理，以期勾勒出EGFR-TKI耐药后治疗探索的当前进展。

多机制整合的免疫联合方案

当前EGFR-TKI耐药治疗的标准方案之一

围绕EGFR突变非小细胞肺癌人群的免疫治疗探索已持续多年。尽管驱动基因阳性肿瘤通常不被视为免疫敏感型，但在EGFR-TKI治疗失败后，通过联合多种机制，免疫联合治疗是否能够发挥新的作用，一直以来都是热点关注话题。当前，以ORIENT-31研究为代表的免疫联合方案，旨在通过免疫检查点抑制、抗血管生成与化疗的协同增效，突破既有治疗方案的瓶颈，提升免疫联合方案的获益。

ORIENT-31研究5是一项多中心、随机、双盲、对照的III期临床研究，入组480例EGFR驱动基因阳性、一线EGFR-TKI治疗失败的晚期非鳞NSCLC患者。研究共设三组：信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似药+化疗（四药组）、信迪利单抗+化疗（三药组）、以及单纯化疗组，其第一次、第二次期中分析结果分别荣登the Lancet Oncology和the Lancet Respiratory Medicine根据第二次期中分析结果，四药组客观缓解率（ORR）达52.5%，中位PFS达到7.2个月，相比化疗组（4.3个月）显示出明显改善（HR 0.51，95%CI: 0.39–0.67， p<0.0001）；两组中位OS则分别为21.1个月和17.2个月（two-stage校正后）同时在安全性方面，四药组的3级及以上治疗相关不良反应发生率为61.7%，在多药联合背景下总体可控，未观察到新的毒性信号。

图1 ORIENT-31研究中PFS与OS生存曲线5

值得一提的是，the Lancet Oncology近期发布的一项系统评价与Meta分析6汇总了包括ORIENT-31、IMpower150/151、CheckMate 722在内的多个EGFR-TKI耐药后人群的III期研究或研究亚组数据。经过网状meta分析，结果显示在不同类型的方案中，整合免疫抑制与血管生成调控机制的四药方案，相比免疫+化疗、抗血管生成+化疗、免疫单药和化疗，表现出最为明显的OS改善趋势（HR=0.54， 95%CI: 0.45-0.64）；同时在ORR方面，亦表现出最突出的疾病控制倾向（HR=2.66， 95%CI: 1.93-3.68）。尽管不同研究在设计和纳入标准上存在差异，但该类多机制整合的治疗模式，已逐步获得领域内的关注与认可。此外，ORIENT-31作为在国内开展、在全球范围内具有较高完成度和循证等级的III期临床研究，也被《中国临床肿瘤学会(CSCO)NSCLC诊疗指南》、国家卫健委《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》2024年版纳入，作为IV期EGFR敏感突变NSCLC耐药后治疗的I级推荐７，也进一步增强了ORIENT-31四药方案在临床实践中的价值。

图2 网状Meta分析中，不同TKI耐药后治疗方案的OS与ORR改善倾向6

无独有偶，HARMONi和HARMONi-A研究8,9中，试验组使用了靶向PD-1/VEGF的双特异性抗体依沃西单抗联合化疗治疗EGFR-TKI耐药进展患者，同样尝试通过同步干预免疫抑制与血管生成通路以改善免疫微环境。其于中国患者的HARMONi-A研究去年公布了初步分析结果，结果显示依沃西单抗组与对照组的中位PFS分别为7.1个月和4.8个月（HR=0.48, p<0.001），ORR分别为50.6%和35.4%（p=0.006），依沃西单抗组均显示出显著改善。而据Summit Therapeutics近期公布的研究结果，其全球多中心HARMONi研究在主要终点之一PFS方面同样取得了显著改善，HR=0.52（95%CI: 0.41-0.66, p<0.00001）；另一个主要终点OS HR值为0.79（95%CI: 0.62-1.01, p=0.057），显示出获益趋势但未达统计学显著，由于FDA当前要求基于统计学上显著的OS获益进行药物批准，因此Summit Therapeutics将选择合适的时机进行依沃西单抗的海外申报10，从而再次引发了新一波讨论热潮。从机制角度看，该研究与ORIENT-31四药组合均体现了对免疫抑制与血管生成通路联合调控的治疗理念，为这一治疗策略提供了进一步的验证，同时也被纳入今年更新的《CSCO NSCLC诊疗指南》推荐方案中7。

双抗和ADC

EGFR-TKI耐药后的探索

除了PD-1/VEGF双抗之外，MARIPOSA-2研究11探索了EGFR/MET双抗埃万妥单抗+化疗的疗效。MARIPOSA-2研究数据显示埃万妥单抗+化疗在PFS方面均显著优于单纯化疗（中位PFS 6.3 vs 4.2个月，HR=0.48），同时，3级及以上治疗期间不良事件发生率试验组为72%，单纯化疗组为48%，其中输液相关反应的发生率较化疗组上升较为明显（58% vs 0.4%）。

抗体偶联药物（ADC）作为近年来实体瘤领域的重要突破方向，也逐渐被引入EGFR-TKI耐药后NSCLC患者的治疗探索中。有基础研究显示，EGFR-TKI治疗可增加NSCLC中的细胞HER3表达，因此靶向HER3的ADC药物在这一领域被寄予厚望。2025ASCO上公布了HER3 ADC的III期研究HERTHENA-Lung02研究结果，其结果显示，HER3-DXd（Patritumab deruxtecan）延长了三代EGFR-TKI治疗失败NSCLC患者的PFS（5.8个月 vs 5.4个月，HR 0.77，p=0.011），但在OS获益方面没有显示出明显改善（16.0个月 vs 15.9个月，HR 0.98 (95%CI, 0.79-1.22)），已撤回上市申请12,13。

EGFR-TKI和含铂化疗耐药后的三线新探索

虽然HER3 ADC在EGFR-TKI耐药后的二线治疗中折戟，但同样在今年ASCO大会上发表的OptiTROP-Lung03研究14显示，芦康沙妥珠单抗在EGFR-TKI和含铂化疗治疗后进展的晚期 EGFRm NSCLC患者中体现出良好的疗效，与多西他赛相比，芦康沙妥珠单抗的ORR（45.1% vs 15.6%，

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表1 目前EGFR-TKI耐药后注册临床试验结果汇总5,9,10,11,12,14

*非头对头研究，数据无法直接对比

小结

在EGFR-TKI治疗不可避免出现耐药的现实背景下，临床对后续治疗策略的探索持续推进，为EGFR突变NSCLC患者的耐药后治疗提供了多元化的选择。其中，ORIENT-31方案作为当前的标准治疗方案之一，不仅验证了免疫检查点抑制、抗血管生成与化疗的协同机制，也以扎实的生存数据和安全性表现，成为临床实践中具有代表性的治疗选项之一。

与此同时，双抗、ADC等新型药物亦展现出积极的疗效信号，为EGFR-TKI及化疗均耐药后的患者人群提供了机制差异化的潜在突破口，进一步拓宽了TKI耐药后治疗图谱。未来，在不断积累的数据支持下，如何根据不同患者的生物学特征精准匹配治疗方案、平衡疗效与安全边界，将成为推动治疗策略持续优化的关键。

审批编号：ZC202506120004

参考文献

1.Bergqvist M, Christensen H N, Wiklund F, et al. Real world utilization of EGFR TKIs and prognostic factors for survival in NSCLC during 2010–2016 in Sweden: a nationwide observational study[J]. International Journal of Cancer, 2020, 146(9): 2510-2517.

2.Wu L, Ke L, Zhang Z, et al. Development of EGFR TKIs and options to manage resistance of third-generation EGFR TKI osimertinib: conventional ways and immune checkpoint inhibitors[J]. Frontiers in Oncology, 2020, 10: 602762.

3.Mok T, Nakagawa K, Park K, et al. Nivolumab plus chemotherapy in epidermal growth factor receptor–mutated metastatic non–small-cell lung cancer after disease progression on epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: Final results of CheckMate 722[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(11): 1252-1264.

4.Yang J C H, Lee D H, Lee J S, et al. Phase III KEYNOTE-789 Study of Pemetrexed and Platinum With or Without Pembrolizumab for Tyrosine Kinase Inhibitor‒Resistant, EGFR–Mutant, Metastatic Nonsquamous Non–Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(34): 4029-4039.

5.Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2023, 11(7): 624-636.

6.Zhao Y, He Y, Wang W, et al. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors for individuals with advanced EGFR-mutated non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitors: a systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis[J]. The Lancet Oncology, 2024.

7.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南[M]. 2025年4月第1版. 人民卫生出版社, 2025.

8.Fang W, Cappuzzo F, Goldman J W, et al. 1504TiP HARMONi: Randomized, double-blind, multi-center, phase III clinical study of ivonescimab or placebo combined with pemetrexed and carboplatin in patients with EGFR-mutant locally advanced or metastatic non-squamous NSCLC who have progression following EGFR-TKI treatment[J]. Annals of Oncology, 2023, 34: S847.

9.Fang W, Zhao Y, Luo Y, et al. Ivonescimab plus chemotherapy in non–small cell lung cancer with EGFR variant: a randomized clinical trial[J]. JAMA, 2024, 332(7): 561-570.

10.Summit Therapeutics Inc.. Meaningful Improvement in Progression-Free Survival in Patients with EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer after EGFR TKI Therapy in Global Study[EB/OL]. 2025[2025-06-05]. https://www.smmttx.com/pressrelease/https-www-smmttx-com-wp-content-uploads-2025-05-2025_pr_0530-_-harmoni-data-_-final-docx-pdf/.

11.Passaro A, Wang J, Wang Y, et al. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study[J]. Annals of Oncology, 2024, 35(1): 77-90.

12.Mok T S K, Yu H A, Lim S M, et al. Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in resistant EGFR-mutated (EGFR m) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) after a third-generation EGFR TKI: The phase 3 HERTHENA-Lung02 study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2025, 43(suppl 16): 8506.

13.Merck. Patritumab Deruxtecan Biologics License Application for Patients With Previously Treated Locally Advanced or Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer Voluntarily Withdrawn[EB/OL]. 2025[2025-06-11]. https://www.merck.com/news/patritumab-deruxtecan-biologics-license-application-for-patients-with-previously-treated-locally-advanced-or-metastatic-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer-voluntarily-withdrawn/.

14.Zhang L, Fang W, Li X Y, et al. Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) in patients (pts) with previously treated advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the randomized OptiTROP-Lung03 study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2025, 43(suppl 16): 8507.

编辑：Adipocytes

审校：Leon

排版：Sophia

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