近日，浙江大学医学院附属第一医院代志军教授 、西安交通大学第二附属医院康华峰教授联合华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心吴孔明教授 及武汉友芝友生物制药股份有限公司周鹏飞博士团队 合作在国际 期刊Advanced Science上发表了题为Bispecific Antibody TargetingVEGF/TGF-βSynergizes with Local Radiotherapy: Turning Tumors from Cold to Inflamed and Amplifying Abscopal Effects的研究成果。文章报道了靶向VEGF/TGF-β的双特异性抗体与局部放疗（ RT ）在多种实体肿瘤中产生协同增效作用并放大了局部RT诱导的远隔效应。
放疗（ RT ） 是 多种实体肿瘤的一线治疗手段。除了具有诱导 DNA 双链断裂直接杀伤肿瘤细胞的作用外，局部 RT 还可以发挥免疫启动效应，将肿瘤微环境（ TME ）从免疫 “冷” 肿瘤重新编程为炎 性 或 “ 热 ” 肿瘤。然而，这种免疫原性的抗肿瘤反应可被 RT 诱导的 TGF -β 和 VEGF 的免疫抑制作用所 抵消 。 TGF -β 是 TME 中关键的免疫抑制因子， RT 诱导的 TGF- β 可能会阻碍 RT 诱导的抗肿瘤免疫反应。此外， TGF -β 介导的上皮 - 间质转化（ EMT ）可加速 RT 后肿瘤的转移进展。而且， TGF -β 还可以通过促进 DNA 损伤修复来降低放疗敏感性 , 阻断 TGF -β 信号已被证明可增加放射敏感性。 RT 导致的 TME 缺氧可激活缺氧诱导因子 -1 （ HIF-1 ）信号通路，从而使辐照肿瘤中 VEGF 的表达上调。 TME 内过高水平的 VEGF 可直接抑制多种免疫效应细胞的功能。而且， VEGF 促进肿瘤内异常血管的形成，从而导致以间质高压、缺氧和酸中毒为特征的异常 TME ，进一步导致局部和全身的免疫抑制。乏氧会降低放疗效果，而血管正常化可以提高放疗效果，减少肿瘤复发和转移。更重要的是， TME 中高水平的 VEGF 和 TGF- β 进入血液循环会导致全身免疫抑制，从而损害放疗引起的远隔效应。
基于武汉友芝友生物 制药股份有限 公司研发的靶向 VEGF/TGF- β 双特异性抗体 Y332D ， 此研究 探索 一种联合治疗策略，通过 RT 和 Y332D 的多种互补机制，使免疫原性差、细胞外基质（ ECM ）丰富和血管生成活跃的肿瘤重新增敏。研究 结果 表明 RT 联合 Y332D 治疗在多种小鼠肿瘤模型中表现出强大的抗肿瘤效果并使预先建立的小鼠自发性肺转移灶消退。进一步的机制研究揭示： Y332D 通过阻断 TGF- β 和 VEGF 的作用抵消了 RT 的负面影响，逆转了 RT 诱导的 TGF- β 信号通路、 ECM 沉积、 EMT 过程、新生血管形成、及免疫抑制； Y332D 改善 RT 的对 TME 的积极效应，如激活 cGAS-STING 通路、触发 I 型干扰素反应、诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡（ ICD ）、促进白细胞流入、增强抗原呈递作用及激活 T 细胞，将免疫“冷”肿瘤重塑为免疫“热”肿瘤，形成了有效的 “原位肿瘤疫苗”，不仅放大了抗肿瘤免疫反应，有效根除了局部肿瘤，还增强了对已建立的自发性肺转移病灶的远隔效 应。这种远隔效应归因于 CD8+ T 细胞、 NK 细胞和 NKT 细胞的流入和活化及免疫抑制性髓源性抑制细胞（ MDSCs ）的减少。
此研究开发的这种联合治疗策略成功地克服 RT 所导致 VEGF 及 TGF- β 上调对肿瘤微环境产生的负面影响，并增强了远隔效应，将 RT 的应用扩展到局部和转移性疾病的治疗，并进一步支持 Y332D 的临床转化。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501819
制版人：十一
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