题图 | Unsplash

撰文 | 宋文法

脂质在癌症细胞中具有重要的结构和信号传导作用。众所周知，癌细胞会激活脂质从头合成以维持快速生长。然而，许多癌细胞也会通过吸收低、高密度脂蛋白来增加对循环脂质的摄取，以满足其代谢需求，但尚不清楚这一过程如何促进癌症生长和进展。

铁死亡（Ferroptosis），是一种非凋亡的、铁依赖的细胞死亡方式，与脂质过氧化有关，是一种关键的肿瘤抑制机制，诱导铁死亡已成为一种有前景的癌症治疗策略。

2025年6月11日，美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在"Nature"期刊上发表了一篇题为" Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis "的研究论文。

研究显示，维生素E可以帮癌细胞抵抗铁死亡，癌细胞会摄取脂蛋白，而脂蛋白通过提供α-生育酚（α-toc，一种维生素E的形式）来保护癌细胞免受铁死亡，从而促进肿瘤生长。

在这一过程中，硫酸糖胺聚糖（GAG）发挥关键作用，通过破坏GAG生物合成或降解表面GAG，可以减少脂蛋白摄取，使癌细胞对铁死亡更敏感，从而抑制肿瘤生长，表明GAG生物合成可能是一个有希望的癌症治疗靶点。

图：论文截图

在这项研究中，研究人员分析了脂蛋白在癌症中的作用，尤其是它们如何通过提供α-生育酚来保护肿瘤免受铁死亡的影响。

首先，研究人员通过CRISPR筛选发现，GAG生物合成基因的缺失会降低脂蛋白摄取并增加铁死亡敏感性。

体外与体内实验发现，敲除GAG合成酶基因的癌细胞对铁死亡更敏感，抑制肿瘤生长。在小鼠模型中，GAG降解酶处理可减少肿瘤脂蛋白摄取并抑制肿瘤生长。

此外，在多种癌细胞类型中，补充脂蛋白显著抑制了铁死亡，尤其是HDL（高密度脂蛋白），主要通过传递α-toc实现，α-toc是人类脂蛋白中维生素E的主要形式。

机制分析发现，癌细胞通过依赖GAG的途径摄取脂蛋白，GAG通过与细胞表面蛋白聚糖结合，促进脂蛋白的摄取，从而增强癌细胞对铁死亡的抵抗力。

癌细胞通过GAG吸收脂蛋白，促进肿瘤生长（图：论文截图）

重要的是，过破坏GAG生物合成或降解表面GAG，可以减少脂蛋白摄取，使癌细胞对铁死亡更敏感，并抑制肿瘤在小鼠中的生长。

最后，研究人员还分析了人类肾透明细胞癌临床样本，与正常肾脏组织相比，肾透明细胞癌患者肿瘤组织中GAG和α-生育酚水平显著升高，且与不良预后相关。

综上，这项研究不仅揭示了脂蛋白在癌症中的重要作用，还发现了GAG在促进脂蛋白摄取和增强癌细胞抗铁死亡能力中的关键作用，研究为开发新的癌症治疗策略提供了理论基础，通过调节饮食中的维生素E或开发GAG抑制剂，可能为癌症治疗提供新策略。

参考文献：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09162-0

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