连续流合成与固相合成相结合实现小分子药物的自动化合成与衍生

“端-到-端”的连续流合成正在迅速扩大小分子药效团自动化定制合成的能力，产生了相当大的工业和社会影响；然而，许多障碍仍然存在，限制了此类系统中可以实现的连续步骤的数量，包括单个步骤之间的溶剂和试剂不相容性、累积的副产物形成、堵塞的风险以及加工链中步骤之间的时间尺度不匹配。

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PART/1

为了解决这些局限性，新加坡国立大学吴杰课题组报告了一种将固相合成和连续流操作相结合的策略，实现了活性药物成分的按钮式自动多步合成。在连续执行32小时后，以65%的分离产率六步合成了普沙司替布。由于序列中的各个合成步骤之间没有相互作用，因此直接采用或稍微修改了已建立的化学配方文件来合成23种普沙司替布衍生物，从而实现了早期和晚期的自动化多样化。

（图1）

该项研究对后期衍生化或官能化特别有吸引力，因为它可以快速直接地访问基于常见中间体的化学实体，不需要费力的从头合成（图1a）。另一方面，从人工合成到药物分子自动组装的过渡提高了效率、可扩展性、安全性和可重复性，因此具有广泛的学术、工业和社会意义（图1b）。

PART/2

（图2）

通过对前200种小分子药物的仔细分析，作者预计其中73%的单一药物分子有可能通过SPS合成。因此，作者希望通过SPS和流动合成的结合，开发一种新的非肽原料药自动化合成原型（图2a）。文章假设，使用基于SPS的流动技术建立一个CRF需要三个发展阶段：（1）溶液批量合成；（2）SPS批量合成；以及（3）自动SPS流合成（图2b）。已建立的CRF可以直接采用或稍作修改，用于从先导化合物自动合成类似物，允许随意进行分子编辑的早期和晚期多样化。

PART/3

（图3）

为了验证这种策略的可行性，作者以普沙司替布为合成目标：首先在反应瓶中实现了该分子的液相合成（图3a），在对合成路线中的第三、四、五步的反应参数进行微调后，实现了反应瓶中的固相合成。在加入溶剂洗涤和氩气吹扫步骤之后，得到了用于自动化连续流合成的化学配方文件（图3b）。对于该策略的实用性至关重要的是将优化的溶液批量合成轻松转化为SPS流合成。

PART/4

（图4）

自动SPS流动平台和组件的图像如图4所示。由两台泵、四台自动阀门、一台搅拌器、一根可容纳2克树脂的反应柱和溶剂试剂储存单元组成的自动合成系统，并且基于LabVIEW 开发了一套自动化控制程序。各步独立运行互不牵制的设计，允许对每一步反应进行调整和替换而又不影响其他步骤，也避免了大规模改变或者完全重置反应系统。

总结：

总之，通过整合SPS和流动合成，文章开发了一个简单紧凑的平台，用于按需自动合成药物分子及其衍生物。作为概念验证，普沙司替布以六步方案制备，产率很高，并且通过简单地切换储备试剂或仅更改一个合成步骤，对生成的CRF进行了修改，以合成另外23种类似物。

原文参考

Liu, C., Xie, J., Wu, W. et al. Automated synthesis of prexasertib and derivatives enabled by continuous-flow solid-phase synthesis. Nat. Chem. 13, 451–457 (2021).

DOI: 10.1038/s41557-021-00662-w

https://doi.org/10.1038/s41557-021-00662-w

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