在细菌与噬菌体持续数十亿年的共进化过程中，双方不断演化出精妙复杂的分子攻防机制。 DNA 修饰作为噬菌体逃避宿主识别的典型策略之一，承载着信息屏蔽与结构保护的双重功能。例如， T4 噬菌体通过将胞嘧啶（ C ）修饰为 5- 羟甲基胞嘧啶（ 5hmC ），显著改变 DNA 的化学特征，从而避开宿主限制修饰系统（ RM ）等核酸酶的降解。这种修饰曾被视为噬菌体的 “ 隐身斗篷 ” ，使其得以在宿主细胞中稳步复制与表达。然而，宿主细菌并非束手待毙，它们也在进化中构建起识别修饰 DNA 的新型机制，以期重建防御壁垒。正是在这场看似微观却贯穿演化尺度的分子拉锯中，噬菌体与宿主围绕 5hmC 展开了一场非对称却充满张力的博弈。
尽管近年来 CRISPR-Cas 系统、 BREX 与 DISARM 等多种抗噬菌体系统的发现拓展了我们对细菌免疫系统的认知【1-3】，但针对 “ 非标准 ”DNA 修饰、尤其是 5hmC 修饰的精准识别与拮抗机制，仍鲜有系统性解读。 5hmC 不仅改变了 DNA 的酶切敏感性，还可能影响其结构构象与蛋白质相互作用，这对传统识别模式提出了更高要求。如何在保留生理适应性的同时，实现对 5hmC 修饰 DNA 与未修饰 DNA 的动态、精准区分，是破解宿主 - 噬菌体识别平衡机制的关键所在。
近日，西安交通大学第一附属医院刘冰教授、华中科技大学同济医学院李岩教授与中国科学院武汉病毒所袁帅研究员 组成的联合团队 在 Nucleic Acids Research 发表研究论文， 题为：
A temperature-driven DNA discrimination strategy to distinguish E. coli DNA and phage 5hmc-modified DNA揭示了一个独特的温度驱动型DNA识别机制，并据此提出了HREX（ 5hmC-recognizing exonuclease ）系统这一全新概念，为理解修饰DNA的选择性降解机制提供了突破性视角。研究以 T4 噬菌体编码的外切酶 DexA 为模型，发现其不仅可在不同温度下实现结构转换，还展现出对修饰状态的特异识别功能，构建了从温度感应、构象变化到底物选择的完整功能链条
具体而言，研究发现 DexA 在低温（ 25°C ）条件下以四聚体形式存在，偏好识别并降解未修饰的宿主大肠杆菌 DNA ；而在 37°C 的生理温度下则主要以二聚体存在，选择性切割 T4 自身的 5hmC 修饰 DNA 。这一构象转变通过冷冻电镜和晶体结构得以揭示，关键的寡聚界面残基（ S87, D90 ）控制着四聚状态的形成，而 W152 和 D169 则构成识别 5hmC 修饰的构象钳位模块。在生理周期中， DexA 可先后完成宿主 DNA 降解与噬菌体自身重组 DNA 的处理，提示其在噬菌体生命周期中兼具资源获取与基因组维护的双重功能。
更引人关注的是，研究团队还发现了大肠杆菌自身天然编码的同源酶 EcD ，其结构上更趋近于 DexA 二聚体状态，但功能上却实现 “ 反向利用 ”—— 即在生理温度下识别并切割 5hmC 修饰 DNA 。这意味着宿主可能借助同源分子 “ 反向武装 ” ，形成针对 T4 等含 5hmC 噬菌体的精准防御。基于此，作者系统提出“5hmC识别外切酶”（HREX）系统的概念，强调这类分子不仅具有独特识别5hmC的能力，还可能广泛存在于微生物群落中，承担重要的宿主-病毒交互职能。
这一机制不仅揭示了噬菌体如何将温度信号转译为分子功能调控，也提示我们：DNA修饰并非一成不变的隐蔽策略，其生物学命运往往取决于蛋白质的构象可塑性与环境适应性之间的微妙调和。更为深远的是，该研究为生物工程提供了重要启发。以 DexA 或 EcD 为原型的识别元件，可望用于开发新型环境响应型核酸编辑工具，亦可在发酵工业中用作抗噬菌体模块，实现对生产菌群的精准防护。 未来， HREX 系统或将成为 DNA 修饰感应技术平台的重要支点，链接基础研究与应用前沿。
该研究由西安交通大学第一附属医院刘冰教授、华中科技大学同济医学院李岩教授及中国科学院武汉病毒所袁帅研究员联合牵头完成。武汉大学范成鹏教授、西安交通大学第一附属医院王亚文教授等亦为本项目的完成做出重要贡献。
https://doi.org/10.1093/nar/gkaf501
制版人： 十一
参考文献
1 Drobiazko, A. et al. Molecular basis of foreign DNA recognition by BREX anti-phage immunity system.Nat Commun16, 1825, doi:10.1038/s41467-025-57006-2 (2025).
2 Ofir, G. et al. DISARM is a widespread bacterial defence system with broad anti-phage activities.Nat Microbiol3, 90-98, doi:10.1038/s41564-017-0051-0 (2018).
3 Burman, N. et al. A virally encoded tRNA neutralizes the PARIS antiviral defence system.Nature634, 424-431, doi:10.1038/s41586-024-07874-3 (2024).
4 Kang, Y. et al. A temperature-driven DNA discrimination strategy to distinguish E. coli DNA and phage 5hmC-modified DNA.Nucleic Acids Res53, doi:10.1093/nar/gkaf501 (2025).
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