异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是血液系统恶性肿瘤和骨髓衰竭性疾病的核心治疗手段，但移植物抗宿主病（GVHD）仍然是移植后主要的合并症和死亡原因1。抗胸腺细胞球蛋白（ATG）在有效控制GVHD方面具有明确临床价值，但ATG的最佳剂量到底该如何把控，一直是困扰移植专家的热点和难点问题。解放军总医院刘代红教授团队自2018年起系统研究ATG体内药代动力学特征，逐步建立起“监测-预测-调整”的个体化给药体系2-4，其2025年欧洲血液学会（EHA）大会报告的III期随机对照研究标志着该体系在多中心环境下的全面验证，为临床实践提供了高级别循证依据5。医脉通特邀解放军总医院血液病医学部主任刘代红教授对该研究进行解读及点评，以期为同道们提供参考。
漫漫征程：从理论奠基到临床转化的ATG个体化探索之路
团队于2018年首先通过“北京方案”单倍体造血干细胞移植体系的ATG体内药代动力学的监测获得了国人最佳ATG暴露范围为100–148.5UE·day/ml，此区间内的患者植入稳定、GVHD发生率较低、巨细胞病毒（CMV）/EB病毒（EBV）激活率亦较低2。
从2020年12月到2022年1月，团队又进行了一项前瞻性、单臂II期研究3，纳入63例单倍体造血干细胞移植（haplo-HSCT）患者，采用个体化ATG给药（剂量范围6–10mg/kg），通过监测第1-2剂浓度动态调整后续剂量。结果对比历史对照组（既往接受固定ATG剂量10mg/kg）显示：CMV再激活率（持续2周CMV血症阳性）从70.8%降至36.7%（P<0.001）；CD4⁺T细胞重建率（+100天）从54.1%升至76.8%（P=0.04）；1年总生存率（OS）从73.5%提升至92.1%（P=0.012）。
非血缘供者外周血造血干细胞移植（URD-PBSCT）与Haplo-PBSCT的移植预处理方案与GVHD预防方案接近，免疫重建动力学类似。团队继续探索ATG个体化给药策略能否用于URD-PBSCT中，以降低病毒激活风险，使总生存获益。该研究2020年12月至2023年1月期间纳入30例URD-PBSCT患者，结果显示4：+180天CMV再激活率从81%降至30%（P<0.0001）；GVHD风险未增加，生存率显著提高。
III期研究重磅证实：靶向ATG给药降低病毒感染率，提升生存获益
本次III期临床试验5在中国三家移植中心开展，共纳入204例已诊断为血液系统恶性肿瘤的haplo-HSCT患者。患者按1:1比例随机分配至靶向ATG给药组与固定剂量ATG给药组。靶向给药组通过监测初始两次给药后的活性ATG浓度，动态调整后续剂量以确保AUC落在最佳范围内（100–148.5UE·day/ml）；固定剂量组则按传统方案给予10mg/kg ATG。结果显示：
ATG实际剂量范围6-10mg/kg之间，基于给药函数计算的ATG中位剂量为8.5mg/kg。
CMV再激活：靶向给药组180天CMV再激活的累积发生率显著低于固定剂量组（30.7% vs 54.9%, P=0.0003，图1左），靶向给药组CMV血症发生率显著低于固定剂量组（48.4% vs 61.9%, P=0.044，图1右）。
图1.靶向给药组及固定剂量组+180天CMV再激活（左）、CMV抗原血症（右）发生率比较
生存率提高：靶向给药组365天无GVHD/无复发生存（GRFS）率显著高于固定剂量组（63.7% vs 48.0%，P=0.007，图2）。
图2.靶向给药组及固定剂量组GRFS率比较
感染率降低：靶向给药组报告的感染率显著低于固定剂量组（56.9% vs 97.1%，P<0.001）。
免疫重建效果更佳：靶向给药组CD4+T细胞重建的累积发生率显著高于固定剂量组（91.0% vs 72.7%，P=0.002，图3）；移植后第60天和第90天，靶向给药组患者的淋巴细胞、CD3+T细胞（P60=0.002，P90=0.013）、CD4+T细胞（P60=0.005）和CD8+T（P60<0.001，P90=0.015）细胞水平均显著高于固定剂量组。
图3.移植后100天内靶向给药组及固定剂量组CD4+T细胞免疫重建累积发生率比较
最佳AUC范围达到率更高：靶向给药组中有75.4%的患者AUC达到最佳范围，显著高于固定剂量组的57.8%（P=0.007）。在两组未达到最佳AUC范围的患者中，靶向给药组在+180天时CMV再激活的累积发生率仍显著低于固定剂量组（25.0% vs 79.2%，P=0.001，图4）。
图4.靶向给药组及固定剂量组在非最佳AUC下CMV再激活的累积发生率
该III期研究首次在多中心环境中验证了个体化ATG给药的三大优势：显著降低CMV再激活，改善免疫重建；避免极端药物暴露，优化疗效-安全性平衡；不增加GVHD风险或损害植入效果。这一策略通过“监测-预测-调整”动态体系，推动移植从“一刀切”转向“量体裁衣”，为全球单倍体移植提供了高级别循证支持。
专家简介
- 刘代红 教授 -
解放军总医院血液病医学部主任
主任医师，教授，博士生导师
中华医学会血液分会常委
北京医学会血液分会副主委
欧洲骨髓移植学会(EBMT)委员
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》等编委
- 窦立萍 教授 -
解放军总医院血液病医学部主任医师、教授、博士生导师
派驻第一医学中心血液病科主任、北京市科技新星
中华医学会北京血液学分会青年委员会副主任委员
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会副主任委员
中华医学会血液学分会青年委员会委员
中国医药教育协会白血病分会常委；
中国医药教育协会血液病专委会青年委员会常委
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会委员血液肿瘤专委会青年委员
2014年-2016年于美国梅奥诊所/明尼苏达州立大学进行急性白血病表观遗传学研究
以第一负责人身份获多项国家自然科学基金、国家重点研发计划、北京市科技新星计划项目、北京市自然科学基金等。
「 参考文献 」
1.高娟, 等. 中国医学前沿杂志(电子版). 2022;14(3):53-58.
2.Yanmin Zhao, et al. 2023 EHA Abstract S246.
3.Lindemans CA, et al. Blood. 2014;123(1):126-32.
4.Wang H, et al. Transplant Cell Ther. 2022;28(6):332.e1-332.e10.
5.Wang H, et al. Am J Hematol. 2023;98(11):1732-1741.
6.Sheng Chen, et al. 2024 EBMT Abstract B087.
7.Liping Dou, et al. 2025 EHA Oral S256.
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