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引言
2025年6月21日～24 日，神经纤维瘤病（NF）领域的顶级学术盛会——全球NF大会于美国华盛顿隆重召开。作为致力于改善 NF 患者预后的核心平台，大会汇聚了全球顶尖专家、创新者，在会议期间交流前沿研究成果，助力基础研究、转化医学与临床研究协同共进。NF是一种较为罕见且复杂的遗传性疾病，给患者带来沉重的身心负担。近年来，随着全球对罕见病重视程度的提升，NF的研究与临床治疗取得了一定进展。本次全球NF大会便是这一领域成果交流、思想碰撞的最佳舞台，有望为NF患者的未来带来更多希望。
图1 2025NF大会于美国华盛顿盛大召开
会议开幕
本次NF大会开幕式于当地时间6月21日盛大开启，众多来自世界各地的知名专家、学者、科研人员以及患者组织代表齐聚一堂。来自儿童肿瘤基金会（CTF）的Annette Bakker博士致欢迎辞，随后芝加哥卢里儿童医院的Miriam Bornhorst博士向在NF领域做出杰出贡献的Vincent Riccardi博士和Verena Staedtke博士两位科学家致敬。随后妙佑医疗国际Dusica Babovic-Vuksanovi博士、Germans Trias & Pujol医院Elisabeth Castellanos Perez博士、爱荷华大学Rebecca Dodd博士作为会议联合主席致开场辞，会议正式开始。
图2 开幕式现场
NF1-中国之声
在全球NF研究浪潮中，中国学者的声音始终是不可忽视的重要力量，这不仅是国际学界窥见中国科研进展的窗口，更展现了中国学者在攻克Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）临床难题上的独特路径。从基础机制探索到临床诊疗创新，中国团队以扎实的研究成果与国际前沿议题形成对话，以下4项研究尤为值得关注。
标题：司美替尼在无法手术的NF1-PN中国儿童患者中的真实世界研究结果：PEDIA研究基线特征的中期分析
➤作者：王生才，首都医科大学附属北京儿童医院，中国北京
➤研究背景：Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）是一种罕见且无法治愈的常染色体显性遗传病，常累及多器官、多系统，常于儿童早期出现，30%～50%的NF1患者出现丛状神经纤维瘤（PN），传统的放化疗手段在治疗NF1-PN效果常常有限。
➤研究目的：PEDIA是一项前瞻性、真实世界研究，旨在加深对中国NF1-PN儿童患者疾病特征及真实世界治疗模式的了解，探讨司美替尼（ARRY-142886，AZD6244）在伴有症状、不能手术的NF1-PN中国儿童患者中的有效性和安全性，并探讨该患者群体中NF1-PN带来的疾病负担。
➤研究方法：该项观察性研究在中国45家中心展开，纳入了3-16岁、经2021年I-NF-DC诊断标准确诊的伴有症状、不能手术的NF1-PN患儿。参与者接受司美替尼 25mg/m2、每日两次治疗，直至疾病进展、出现不能耐受的毒性反应、存在风险、医生评估患者不再从治疗中获益或随访结束，随访长达24个月，第一年每4个月进行一次评估，第二年每6个月进行一次评估。主要结局包括基线人口统计学和疾病特征、司美替尼治疗方案以及司美替尼的有效性和安全性。
➤研究结果：首次中期分析报告了基线人口学与疾病特征。共228例患者签署知情同意书（ICF），其中207例纳入全分析集。男性占比59.9%（n=124），中位年龄（Q1，Q3）为9岁（6岁，12岁），中位体表面积为1.045 m2（0.85m2，1.27m2）。中位NF1与PN病程分别为9.1个月（0.70个月，37.90个月）和0.2个月（0.10个月，2.15个月）。PN诊断主要基于影像学检查（89.9%），最常见部位为躯干（40%）、头部（36.6%）及四肢（25.9%）。
表1 PN基线特点
既往治疗包括手术（31.4%）、药物治疗（1.0%，1例接受博来霉素A5，1例使用传统草药）及放疗（0.5%）。
图 3 PN既往治疗经过
PN相关并发症以疼痛最常见（45.1%），疼痛评定量表评分平均分5.6分（标准差6.53）。其他并发症包括外观畸形（29.6%）、活动受限（6.8%）、面神经运动障碍（3.4%）、视力丧失（2.9%）、肌力减弱（1.5%）、感觉缺失（2.4%）、吞咽困难（1.0%）及呼吸功能障碍（1.5%）。99.0%患者存在咖啡牛奶斑，86.3%患者斑块数量＞10个。36.4%合并脊柱侧凸，19.9%伴皮肤神经纤维瘤，1.0%检出视路胶质瘤。110例患者接受裂隙灯检查，34例发现异常（主要原因为虹膜错构瘤）。
➤研究结论：本中期分析显示NF1-PN患儿疾病负担严重，疼痛与外观畸形是PN相关的主要并发症。PN作为多系统受累疾病，需要强调全面检查对准确诊断的重要性。
2025 Global NF Conference Abstract Book;P5676
标题：中国真实世界中1型神经纤维瘤病流行病学及疾病特征的回顾性研究：PROMISE研究
➤作者：王智超，上海交通大学医学院附属第九人民医院
➤研究背景：NF1是一种常见的常染色体显性遗传性肿瘤易感综合征，由17q11.2染色体上NF1基因的杂合性功能缺失突变所致。该疾病具有显著的表型异质性，临床表现多样，包括色素异常、皮肤神经纤维瘤及PN、视路胶质瘤和骨骼异常等。尽管对NF1的认识不断深入，但来自亚洲人群（特别是关于临床表型和治疗模式）的全面真实世界数据仍相对有限。
➤研究目的：本研究旨在：1.明确中国人群中NF1的流行病学特征及临床表型；2.阐明PN的临床特征及治疗模式。
➤研究方法：研究人员对2019年1月至2024年5月期间就诊于5家医院的NF1患者进行回顾性分析。主要结局包括NF1关键疾病特征的发生率，次要结局包括NF1临床特征间的相关性、PN相关并发症的发生比例、不可手术PN的临床及解剖学特征、PN治疗模式（包括单纯观察、手术切除和药物治疗）、无进展生存期及相关因素。
➤研究结果：本研究共纳入2273例NF1患者，患者中位年龄为18.5岁（范围0~83岁）。在主要结局方面，最常见的NF1症状包括咖啡牛奶斑（CALMs）、腋窝或腹股沟雀斑、PN及皮肤神经纤维瘤（cNFs）、Lisch结节、蝶骨翼结构发育不良、胫骨假关节、脊柱畸形及视路胶质瘤（OPG）。其中PN患病率51.0%（95%CI：48.9%～53.1%），与此前研究结果一致，而OPG的患病率仅为0.7%（95%CI：0.4%～1.1%），明显低于西方人群。CALMs和cNFs具有显著的与年龄相关趋势，其他临床特征则与年龄或性别无显著关联。胫骨假关节与脊柱畸形之间存在正相关关系。中枢神经系统病变通常较晚出现，在成人中更为常见，其他症状在儿童和青少年时期更多见。
图4 NF1相关临床特征随时间变化
尽管85%NF1患者出现症状，但仅有少部分患者接受治疗，且46%患者出现疾病进展。头颈部（51.6%，597/1159）是发生PN最常见的部位，85.9%（996/1159）的患者出现并发症，其中最常见的并发症是容貌受损（34.9%）、疼痛（16.7%）和运动障碍（8.9%）。
表2 PN特征
303例患者接受手术治疗，24.7%（73/303）患者接受次全切除，29.7%（88/303）的患者部分切除。不可手术的原因包括累及关键结构、侵袭性生长、血管增多。56.66%（659/1163）的患者接受随访。总体1年PFS为85.1%，2年PFS为63.5%，3年PFS为45.8%。相比儿童患者，成人患者肿瘤进展率更缓慢。
➤研究结论：该多中心回顾性队列研究是迄今为止针对中国NF1人群的最大规模临床分析研究，结果表明NF1表型多种多样且差异显著，超过一半NF1患者存在PN，伴有明显症状及病情逐渐恶化，但治疗率仍然较低，仅少数患者能实现完全切除。随着PN的治疗药物获批，不可手术的PN患者亟需新的治疗方案。
2025 Global NF Conference Abstract Book;P5476
标题：评估司美替尼治疗症状性NF1-PN儿童患者的长期疗效
➤作者：张鑫，医学博士，上海交通大学医学院附属新华医院，上海
➤研究目的：司美替尼是一种MEK抑制剂，已在中国被批准用于治疗3岁及以上伴有症状、不可手术切除的NF1-PN患者。本项Ⅰ期临床试验（CTR20200357）旨在评估司美替尼在中国NF1-PN儿童患者中的长期疗效和安全性，并提供长达4年的随访评估的最新结果。
➤研究方法：从2020年12月到2025年2月，16例伴有症状/进展性的儿童PN患者接受司美替尼（25mg/m2 BID）治疗，直至出现疾病进展或无法耐受的不良事件（AE）。疗效终点包括PN体积减小（REiNS标准）、咖啡牛奶斑、生活质量（QoL）、疼痛和身体功能。安全性评估包括AE和特别关注的AE（AESIs）。在前24个治疗周期中每4个周期进行一次MRI和临床评估，之后每6个周期进行一次评估。
➤研究结果：该队列包括16例儿童患者（中位年龄：11岁；范围：4-16岁）。患者接受司美替尼治疗的中位数为44个周期（范围：20-53）。1例患者在第20个周期后因疾病进展而停止治疗。在初始数据截止日期（DCO）（2023年8月15日）时，总缓解率（ORR）为81.3%（95%CI：54. 4%，96.0%），独立中心评估（ICR）报告的ORR为62. 5%（95%CI：35. 4%,84.8%）。与基线相比，所有患者的目标PN体积均减少，研究者评估的平均减少量为-42.30%（±15.95%），ICR报告的平均减少量为-29. 56%（±22. 62%）。在最终DCO（2025年2月28日）时，14例患者（87. 5%）的中位体积减小量为45. 6%（范围：20. 1%~61. 2%）。
图5 随访期间PN体积变化
临床评估显示疼痛管理、身体功能、QoL和症状严重程度有显著改善。所有患者均报告了与治疗相关的AE，主要是发热（38%）和皮疹（50%），根据CTCAE5. 0所有严重程度均为1或2级。
➤研究结论：司美替尼在NF1-PN儿童患者中展现出持久疗效，中位缓解期达3.5年，且带来持续功能改善、具备良好安全性。该研究结果支持通过积极管理AEs实现长期用药。研究者评估与ICR间的差异提示主观影像评估可能存在偏倚，这强调了采用新兴AI影像技术以提升临床试验评估客观性的必要性。
2025 Global NF Conference Abstract Book;P5491
标题：司美替尼治疗中国无法手术的NF1-PN成年患者的长期疗效及预测因素分析
➤作者：刘珺, 上海交通大学医学院附属第九人民医院
➤研究目的
司美替尼是首个获批用于无法手术的NF1-PN患儿的靶向药物，通常需要长期治疗才能维持疗效。然而，司美替尼在成年患者中的长期疗效研究尚不充分。鉴于长期治疗会给患者带来经济负担和心理负担，因此确定最有可能从司美替尼治疗中获益的患者群体，有助于减轻这些负担。本研究旨在评估司美替尼在成年NF1患者中的长期疗效、安全性以及患者报告结局（PROs），并探索可能影响治疗效果的潜在因素。
➤研究方法
本研究纳入了一项中国Ⅰ期临床试验（NCT04590235）的成年患者，入组时间为2020 年12月至2021年9月，随访至2024年9月。收集基线人口统计学资料、PN体积变化、AE、PROs以及血液检查结果。计算长期客观缓解率，与短期结局进行比较，并报告常见的不良事件。采用混合效应模型比较不同缓解率组别的PROs。采用相关性分析和单因素逻辑回归分析临床特征和影像参数。采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）方法分析影像组学特征，并通过选定的影像组学及其加权系数计算每个病灶的影像组学得分（Rad-score）。采用决策树方法评价影像组学特征的预测价值，并以受试者工作特征曲线（ROC曲线）下的面积（AUC）为评价指标。
➤研究结果
参与本研究的16例患者平均年龄24.5（18~51）岁，11例（69%）确认部分缓解（PR），4例（25%）病情稳定，1例（6%）病情进展，中位随访周期为40（10~47）个周期。不良事件较为轻微。PROs结果显示，在整个治疗期间，PR患者疼痛症状有所改善，但生活质量无显著差异。预测因素分析中，基于Rad-score的模型预测最佳（AUC为0.9），其次是基于年龄和乳酸脱氢酶（LDH）的模型（AUC为0.89）。
➤研究结论
本研究证实，司美替尼长期治疗NF1成人患者时具有良好的耐受性和有效性。据观察，年龄、LDH水平和Rad-score是影响司美替尼疗效的潜在因素，但还需要开展更大规模的随机对照试验以进一步验证。
2025 Global NF Conference Abstract Book;P5574
NF研究新视野与临床实践转化
不仅中国学者以司美替尼临床实践为核心进行了研究成果展示，大会的学术视角进一步延伸至NF发病机制的深层探索。从临床真实世界数据到基础研究的机制探索，是NF1的诊疗不断取得突破的重要原因。“微环境与免疫反应（Microenvironments and the Immune Response）”是今年NF大会的关键话题之一，会议上来自辛辛那提儿童医院的Nancy Ratner博士进行了学术分享。
Keynote:Microenvironments and the Immune Response. Keynote: What Drives Plexiform Neurofibroma Formation? Progress and Future Prospects
通过构建DhhCreNF1fl/fl模型并开展相关临床前试验表明，靶向RAS-MAPK通路中的多个靶点可以缩小神经纤维瘤体积，而与MEK抑制剂相比目前尚无其他靶向药物可实现更持久的临床疗效和更明显的缩瘤效果。免疫微环境研究揭示了NF1肿瘤与免疫系统的复杂互动。流式细胞术分析表明PN中30%为免疫细胞，包括大量巨噬细胞、树突状细胞和T细胞等。早期巨噬细胞可抑制肿瘤生长，后期却促进其发展。此外CXCL10 - CXCR3信号轴在免疫细胞招募中起关键作用，后者在PN中的T细胞和树突状细胞中表达，敲除CXCR3可预防PN形成并缓解神经炎症。CD8+T细胞对于肿瘤的启动和维持至关重要，其缺失会抑制肿瘤形成，阻断特应性T细胞反应途径或针对PN的抗原或能带来治疗获益。
图 6 巨噬细胞后期可促进肿瘤生长
基因修饰研究也有新发现，双胞胎研究发现PN中存在不同于NF1基因突变的遗传修饰基因，其可能会影响PN的数量。有研究发现，NF1患者中ATM等基因的胚系变异与肿瘤发生相关，ATM变异会导致DNA损伤修复缺陷，增加神经纤维瘤数量。这些发现为深入理解NF1发病机制和开发新治疗策略提供了多维度证据，未来需在联合治疗方案优化和免疫调控靶点开发上进一步探索，以实现临床突破。
结语
在本次2025NF大会上，既展现了中国学者在 NF1-PN 治疗中的真实世界证据，也揭示了免疫微环境与基因修饰机制的前沿探索。从儿童到成人患者的长期疗效数据，印证了司美替尼在NF1-PN靶向治疗中取得的突破性进展，而 RAS-MAPK 通路调控与免疫细胞互作的研究，则为攻克肿瘤复发与耐药难题指明了方向。这场盛会不仅串联起基础研究到临床转化的闭环，更凝聚了全球学者共识 ，未来有望为NF1这一罕见病群体带来更多治疗希望。
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