Cell Stem Cell | 林琳等开发人类呼吸道支气管黏膜下腺体类器官|上皮|呼吸道|支气管黏膜|炎症|细胞

当我们谈论呼吸道时，脑海里浮现的往往是气管、支气管等那层与外界空气直接接触的表面上皮（surfa ce airway epithelium,SAE）。从表面看上去，呼吸道承担着防御颗粒与病原的“第一道防线”功能。但在这片防线之下，还隐藏着一套复杂而鲜为人知的深层结构——黏膜下腺体（submucosal glands,SMGs）。这些腺体持续分泌黏液与抗菌因子，调控着呼吸道的微环境、黏液动力与免疫响应。然而，它们的生物学功能、细胞组成及其在疾病中的作用仍知之甚少。

2025年6月12日，来自中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的林琳研究员与荷兰皇家艺术与科学院 Hubrecht 研究所的Hans Clevers教授团队合作在Cell Stem Cell上发表了文章Human airway submucosal gland organoids to study respiratory inflammation and infection，开发了人类呼吸道支气管SMG类器官，并结合单细胞转录组分析、基因编辑与病毒感染模型，系统性描绘了区别于SAE的SMG 上皮的细胞异质性、干性潜能和炎症-病毒刺激的应答模式。这项工作不仅为研究人呼吸道腺体的生理与病理状态提供了全新模型，也提示其在呼吸道再生与病毒感染中的关键角色。

构建人SMG类器官模型：揭示组织特异性干细胞亚群

研究团队从外科手术获得的人支气管组织中分离出SMG上皮，通过优化三维培养条件，建立了可扩增、功能稳定的 SMG类器官模型，成功再现了腺体的分泌特征。

图一代表性免疫荧光染色图像显示人支气管组织及类器官中 MUC5 B （绿色）黏液分泌

通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，研究团队鉴定出多种SMG上皮细胞类型。特别值得注意的是，肌上皮细胞（ myoepithelial cells ）是一种定位于腺体基底、兼具上皮和类肌肉特征的特殊细胞类型，长期被视为结构支持和收缩功能的执行者。在SMG类器官中，肌上皮细胞得以保留，并具有从单细胞形成类器官的能力和多谱系分化潜力。

炎症因子调控SMG细胞谱系与功能重塑

研究进一步模拟了气道炎症微环境，通过添加多种细胞因子（包括 IL-1β, TNF-α, IL-13 等）观察类器官中 SMG 上皮的响应。结果显示，炎症刺激不仅重塑了类器官的细胞谱系组成（例如黏液细胞过度扩张），还诱导了多个免疫相关通路的激活，包括 MHC II 抗原呈递、趋化因子释放、 STAT3 通路激活等，表明SMG不仅是分泌中心，也具有炎症感应与调节能力，在慢性气道疾病中可能发挥更广泛的免疫功能。

意外发现：病毒锁定SMG腺体细胞，诱发应激损伤

在病毒易感性方面，研究者注意到SMG中特定分泌型细胞高表达 ANPEP（aminopeptidase N） ——这是人类α冠状病毒 HCoV-229E 的已知受体，而ANPEP过去主要见于小肠吸收细胞，在呼吸道中极少报道。这一意外发现提示SMG可能是冠状病毒感染的“隐秘靶点”。

通过标记病毒（EGFP-HCoV-229E）感染SMG与SAE的类器官培养，研究证实病毒更偏好感染 SMG中的ANPEP阳性分泌细胞，而非SAE的典型细胞类型。这一感染偏好，提示病毒可能借助SMG“绕开”主流的防御屏障，进入更深层组织，引发持久感染或慢性炎症。

更重要的是，病毒感染SMG类器官后，转录组分析揭示显著激活了一系列内质网应激（ER stress）与未折叠蛋白应答（UPR）相关基因，如 ATF4、DDIT3、XBP1等。这表明病毒在高分泌状态下的细胞中引发了蛋白质合成压力和应激损伤，导致细胞死亡，为解析病毒引起的呼吸道腺体病变机制提供了新视角。

总的来说，这一研究首次建立了人类支气管SMG类器官模型，并从干细胞分化谱系、炎症反应到病毒易感性多层次揭示了SMG的复杂功能，为研究大型哺乳动物特有的呼吸道腺体功能与疾病机制提供了理想平台。

图二示意图总结SMG类器官在模拟组织特异性、细胞因子响应及病毒感染方面的应用。

该研究论文的共同第一作者为 Clever s 团队的博士生Car la Pou Casellas。林琳研究员为共同第一作者兼通讯作者，Hans Clevers教授为通讯作者。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00193-6

中科院分子细胞科学卓越创新中心林琳研究组通过整合类器官技术和基于CRISPR/Cas9 的基因编辑筛选技术，综合运用发育生物学、细胞生物学、生物信息学和显微光学成像等方法开展以下三个方向的科学研究：

1. 在体外重现组织内细胞分化和功能，并解析触发细胞转变的内外源性信号。

2. 揭示细胞间相互作用如何影响组织稳态，并研究这些相互作用在时间和空间上的动态特性，以及它们如何协调维护组织的正常生理功能。

3. 探究特定细胞功能失调的致病机制，并探讨这种功能失调如何在组织层面上呈现，进而影响整个组织和器官的健康，为疾病诊断和治疗提供新的策略。