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在人体的免疫系统中,有一类独特的免疫细胞一直担当着抗癌先锋的角色,它就是自然杀伤细胞(NK细胞),它是抗癌界的新星,也是人体抗癌的新希望。
Nature杂志就不止一次的肯定了NK细胞在抗癌领域的潜力,突显了它在免疫治疗中的重要价值。
NK细胞能够以极快的速度察觉异常并主动出击,专攻那些因变异而异常的细胞,无论其为病毒侵占的细胞还是恶性滋生的肿瘤细胞。它更可以与其它免疫细胞联合行动,组成一道坚不可摧的防线。
研究发现,一个NK细胞就可杀死27个癌细胞。NK细胞对几乎所有常见的癌细胞类型都有杀伤作用,包括肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、淋巴癌、食道癌等。
一、NK细胞的作用是什么?
1、免疫监视
NK免疫细胞能高度识别、监视体内细胞病变,防止超敏反应,执行免疫监视和抗肿瘤的作用。它是免疫系统中的“吹哨人”,情况反馈及时,一旦发现“敌情”,迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。
2、抗衰老
免疫细胞可诱导老细胞凋亡,清除衰老细胞,提升精力、体力、延缓衰老。
3、杀伤肿瘤细胞
NK细胞是机体重要的免疫细胞,可靶向性杀伤肿瘤细胞,是未来治疗肿瘤的体细胞,NK细胞是走在抗癌队伍最前线的“战士”,几乎所有的肿瘤细胞都会先受到NK细胞的攻击。
4、清除病原体
NK免疫细胞具有抵抗外来的细菌和病毒的作用,在病毒感染时不需要抗原刺激,可以产生细胞因子,例如白细胞介素、干扰素等因子,对肿瘤的发生和感染起到一定的杀伤作用。
二、NK细胞抗肿瘤的优势是什么?
随着细胞免疫治疗的发展,NK细胞逐渐引起大家的关注。与其他免疫细胞相比,NK细胞抗肿瘤具有以下几方面的优势:
1、泛特异性识别
NK细胞依赖其表面固有的多种活化性和抑制性受体识别肿瘤细胞,本身就是免疫系统中的“吹哨人”,进而快速发挥作用。
2、快速杀伤
NK细胞可在第一时间参与免疫反应,从识别到杀伤肿瘤细胞仅需几分钟。而T细胞需要树突状细胞提呈抗原,才可获得对特定抗原的识别并启动杀伤,18-24小时才能完成对肿瘤的杀伤。
3、多途径杀伤肿瘤
NK细胞可释放穿孔素和颗粒酶素直接杀伤肿瘤细胞,可能启动抗体依赖的细胞介导细胞毒性(ADCC)。
此外,NK细胞作为免疫调节细胞,还可以通过分泌细胞因子与趋化因子,促进巨噬细胞、树突状细胞、T细胞等免疫细胞的活化以及向肿瘤部位聚集,启动人体的适应性免疫反应,发挥间接杀伤肿瘤细胞的功能。
4、不可预期风险低
NK细胞亚群少,可能产生的细胞因子类型少,更加安全可控,不可预期风险低。
5、异体NK细胞同样安全有效
由于免疫排斥机制,已报道基于异体NK 细胞的肿瘤免疫治疗均未见严重非可控移植物排斥宿主反应,表明异体 NK 细胞治疗的可行性。
三、NK细胞—抗癌利剑
众所周知,肿瘤,尤其是实体瘤,在遗传程序和突变负荷方面存在细胞间的差异,导致了明显的肿瘤异质性。由于肿瘤异质性的存在,在手术、放化疗以及靶向治疗之后,往往存活着一些残留的肿瘤干细胞。肿瘤干细胞具备细胞分裂能力,是在常规治疗后肿瘤复发和转移的罪魁祸首!
最近的研究表明,同种异体和自体NK细胞在体外和体内天生就能够识别和杀死这些肿瘤干细胞。手术、放化疗后,通过活化的NK细胞回输的方式联用,可协同清除体内的肿瘤干细胞,有效降低患者的复发率。
NK细胞对几乎所有常见的癌细胞类型都有杀伤作用,包括肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌、淋巴癌、食道癌等,以下重点分享四个具有代表性的癌症。
1、肺癌:效果显著,转移灶消失
南开大学罗延安教授和天津医科大学肿瘤医院、美国布朗大学的研究者共同发表在《Thoracic Cancer》的一篇文章,介绍了脐血NK细胞治疗在转移性广泛期小细胞肺癌中的应用。
2021年9月,一名67岁的男性患者因常规体格检查显示右肺上叶胸膜下方存在结节,但患者未引起重视,未接受治疗。
到了2022年5月,患者病情加剧,被诊断为转移性小细胞肺癌,原发病灶位于右上肺,伴有多发性胸膜和腹腔转移,伴随纵隔淋巴结肿大。
局部放疗后,患者使用联合方法治疗。联合治疗方法涉及免疫检查点抑制剂PD-L1增强的外源性过继转移NK细胞联合治疗,联合抗血管生成靶向治疗。治疗后,患者局部病灶完全缓解,有效避免了上腔静脉综合征的风险。经过六个周期的联合治疗,大部分转移性病灶消失,其余转移性病灶明显缩小。此外,患者体内多处结节明显减少。
结果表明脐血NK细胞疗法在联合其他治疗手段下,对广泛期小细胞肺癌的治疗效果显著。
无独有偶,一名广泛期小细胞肺癌患者,在进行4个疗程化疗和4次高度活化NK细胞回输后,患者第一次进行治疗后的CT复查,结果显示,肿瘤缩小到了原来的1/8。而且距发病第六年的CT复查中,仍旧没有发现任何异常及复发的迹象。
不止是小细胞肺癌,肺腺癌也一样传来喜讯。
一项发表在《Precis Clin Med》上的临床研究,调查了NK细胞联合靶向药治疗对有/没有EGFR突变晚期肺腺癌的有效性,以评估反应率和无进展生存期(PFS)。
结果表明,NK细胞联合第二代靶向药阿法替尼显著提升治疗效果,缓解率从16.7%提升到75%,中位PFS从6个月提升到9个月。值得注意的是,该研究纳入的EGFR阳性患者之前已使用第一代靶向药吉非替尼治疗,且均已耐药。
2、肝癌:疾病控制率达71.4%,NK细胞直面肝癌
目前肝癌的主要治疗手段为手术切除,由于患者确诊时大多已处于中晚期,预后较差,有时会采用放射治疗和介入治疗。对部分不适合手术的患者,只能采用保守治疗,效果并不理想。
据研究发现,在原发性肝癌组织中,NK细胞数量明显比其它正常组织中要低,且NK细胞的活性显著降低,而体外培养的NK细胞对肝癌细胞表现出明显的杀伤作用。因此,NK细胞免疫疗法在治疗肝癌拥有潜在应用价值。
发表在《Journal of Modern Oncology(现代肿瘤医学)》研究报告,来自国内的研究人员对2016 年2月~2017年9月收治的17例肝癌患者进行了NK细胞免疫治疗,向患者体内注射了在体外增殖的高活性NK细胞,并对患者病情进行了追踪观察和检测。
结果显示,经NK细胞免疫治疗后,所有患者的客观缓解率为14.3%,疾病控制率为71.4%;从短期临床疗效上看,接受疗程数多的患者疗效稍好于接受疗程数少的患者,且治疗前后,患者均无不良反应出现,这充分说明了NK细胞免疫疗法的安全性、有效性。
同时,解放军总医院发布了一项令人振奋的研究成果,宣布其在NK细胞治疗恶性肿瘤方面取得了显著进展,特别是在晚期肝癌的治疗中,控制率达到了惊人的80%。
此外,国外知名杂志《Oncotargets andTherapy》的一例试验报告显示,NK细胞疗法让晚期肝癌患者肿瘤显著缩小,从生存期仅3个月到超过4年!
3、卵巢癌:腹水全部消失,肿块体积减小
国内一名60岁的卵巢癌晚期患者,在接受了体外扩增,高度活化的同种异体NK细胞的治疗后,CA125水平从11,270降至580,所有腹水都消失了。此外,CT扫描的肿块体积减小,并且没有出现副作用。
有一项研究NK细胞治疗卵巢癌的临床试验,收集包括14名卵巢癌患者,他们先接受了化疗(环磷酰胺和氟达拉滨)的预处理,然后接受异体NK细胞和IL-2的静脉内灌注。尽管没有观察到NK细胞在体内的持续扩增,但治疗后三个月的CT扫描显示,4名患者实现了部分缓解,8名患者病情稳定。
4、乳腺癌:病情缓解,无进展生存期延长
央视科教频道曾报道一个这样案例,49岁的王女士不幸患上了乳腺癌。在经过彻底的右侧乳房切除以及化疗之后,王女士的肝脏上出现了一个直径约为8cm的肝转移肿瘤。
经过NK免疫疗法治疗后,连续4个月的CT结果对比分析,肝转移瘤从8公分缩小到2.5公分,肿瘤标志物指标回归正常。
43岁陆女士,2019年5月无意间发现左乳肿块,未予重视,但随后肿块逐渐增大,而且伴有疼痛,于是便前往医院就诊,确诊为乳腺癌。
陆女士当前的情况无法实施根治性手术,尝试过化疗、中医调理等多种方法,肿块不仅没有缩小,还发生了转移。
考虑到陆女士目前已经出现多发转移,加上对化疗耐受性差,因此经过专家的商议,最终为制定了 NK细胞疗法,后来通过CT显示,胸壁肿块及腋窝淋巴结明显缩小,肺转移灶明显缩小。
经过多个疗程化疗后,疗效评估为部分缓解,无进展生存达10月后,胸壁病灶局部缓慢增大后联合放疗再次病情稳定,总的无进展生存达22个月。
以上,对于人体内的抗癌先锋——NK细胞是不是有更清晰的认知了?
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