食管癌丨精准医疗，抗血管治疗篇|单抗|抗血管|放疗|治疗|肿瘤|胃癌|食管癌|食道癌

全文概要

安罗替尼

安罗替尼+化疗

1.ALTER-E002研究：一线治疗，联合组明显延长生存时间

安罗替尼+免疫治疗

2.ALTER-E003研究：一线治疗，联合组明显延长生存时间

3.ALTER-E006研究：二线及后续治疗，联合组明显延长生存时间

4.ALTER-E005研究：术后辅助治疗，中位DFS尚未达到

安罗替尼+化疗+免疫治疗

5.TQB2450-II-13研究：一线治疗，联合组PFS显著延长

6.安罗替尼+派安普利单抗+白蛋白结合型紫杉醇研究：一线治疗，联合组PFS延长

安罗替尼+放疗+化疗

7.ALTER-E009研究：联合组明显延长生存时间

安罗替尼单药

8.ALTER1102研究：安罗替尼组PFS显著延长

阿帕替尼

阿帕替尼+免疫治疗

9.CAP 02研究：二线治疗，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组明显延长生存时间

10.阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗新辅助治疗：新辅助治疗，中位DFS尚未达到

阿帕替尼+免疫+化疗

11.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及化疗研究：一线治疗，联合组明显延长生存时间

阿帕替尼单药

12.ESO-Shanghai 11 、两项临床研究：二线及后续治疗，阿帕替尼表现出与后线单药化疗相当的有效性以及更优的安全性

雷莫芦单抗

雷莫芦单抗+化疗

13.RAINBOW研究、RAINBOW-Asia研究：二线治疗，联合组明显延长生存时间

雷莫芦单抗单药

14.REGARD研究：二线治疗，雷莫芦单抗单药明显延长生存时间

重组人血管内皮抑素

重组人血管内皮抑素+化疗

15.两项临床研究：一线治疗，联合组明显延长生存时间

16.一项临床研究：二线治疗，联合组明显延长生存时间

重组人血管内皮抑素同步放化疗

17.三项临床研究：联合组明显延长生存时间

贝伐珠单抗

贝伐珠单抗+化疗

18.ST03研究：结果失利

贝伐珠单抗联合放化疗

19.一项Ⅲ临床研究：结果失利

仑伐替尼

仑伐替尼+化疗+免疫治疗

20.LEAP-014研究：一线治疗，第一阶段联合组安全性良好，第二阶段正在开展中

21.LEAP-015研究：一线治疗，联合组明显延长生存时间

瑞戈非尼

瑞戈非尼单药治疗

22.NTEGRATE IIa研究：瑞戈非尼单药组延长生存时间

瑞戈非尼+化疗

23.一项临床研究：一线治疗，结果失利

24.REPEAT研究：二线治疗，联合组延长生存时间

瑞戈非尼+免疫治疗

25.一项临床研究：一线治疗，联合组表现出较好的ORR

瑞戈非尼+免疫治疗+化疗

26.一项临床研究：一线治疗，联合组表现出较好的ORR

安罗替尼

安罗替尼作为一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制 VEGFR1-3、FGFR1-4、c-Kit、血小板衍生生长因子受体等多种受体的功能。

安罗替尼+化疗

1.1ALTER-E002研究[1]:一项Ⅱ期随机对照临床研究，共纳入47例复发/晚期食管癌患者，数据显示，安罗替尼紫杉醇+顺铂方案的ORR、mPFS和mOS数据均显著优于指南推荐的现有双药化疗和化免联合方案。

研究结果显示，ORR为76.1%（95%CI：61.2%-87.4%），DCR为91.3%（95%CI: 79.2%-97.6%），mPFS和mOS分别为8.38个月（95%CI：6.59-10.17）和18.53个月（95%CI：13.11-23.95）。在安全性方面，任意级别TRAEs中发生率较高的为恶心（78.7%）、呕吐（66%）、血红蛋白减少（51.1%）、白细胞减少（40.4%）、吞咽困难（38.3%）和血小板减少（38.3%）等。

PFS

研究结果表明，紫杉醇、顺铂和安罗替尼三药联合作为晚期ESCC的一线治疗方案显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。该方案在2023版CSCO《食管癌诊疗指南》中成功入选了一线治疗推荐（Ⅲ级）。

安罗替尼+免疫治疗

1.2 ALTER-E003研究[2]：一项单臂、多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，评估了安罗替尼联合 TQB2450 （贝莫苏拜单抗）一线治疗晚期食管癌的疗效和安全性。

入组46例晚期一线ESCC患者，研究结果显示经确认客观缓解率（ORR）为56.5%；疾病控制率（DCR）达到91.3%，对比既往KEYNOTE-590研究等多项大型Ⅲ期研究中mPFS仅为5.7—7.3个月的数据，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗方案实现了mPFS的巨大提升，mPFS达15.44个月。中位总生存期（OS）为20.57个月，展现了良好的生存获益。

临床疗效1

临床疗效2

安全性方面：该方案的安全性优势明显，≥3级治疗相关不良事件发生率仅为28.3%，明显低于免疫联合化疗方案的49%-72%，大大提升患者依从性和生活质量。

1.3ALTER-E-006[3]：一项多中心、回顾性真实世界临床研究。评估了安罗替尼联合免疫治疗既往免疫经治的晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性。

共纳入110例患者。研究结果显示，中位OS为11.1个月（95%CI：8.6-13.7），12个月OS率为47.6%，24个月OS率为30.8%。此外，中位PFS为5.6个月（95%CI：4.4-6.8）。110例患者中，ORR为19.1%（95%CI：12.2%-27.7%），DCR为69.1%（95%CI：59.6%-77.6%）。

安全性方面，安罗替尼联合PD-1抑制剂的安全性可控可管理，常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为贫血（62.7%）、甲状腺功能减退（25.5%）、低白蛋白血症（21.8%）、淋巴细胞减少（20%）和白细胞减少（19.1%）等。安罗替尼联合PD-1抑制剂在既往接受过免疫治疗的晚期食管鳞癌患者中，显示出令人鼓舞的疗效和可耐受的安全性。基于ALTER-E-006研究结果，安罗替尼联合免疫方案荣获 2023版《中国食管癌放疗指南》和2024版《CSCO食管癌诊疗指南》双重推荐，用于治疗既往免疫经治患者。

1.4ALTER-E005[4]：一项随机、单臂、II期临床研究，评估安罗替尼联合贝莫苏拜单抗术后辅助治疗食管鳞癌的疗效与安全性。纳入30例经组织学证实为T1-2N1-3M0或T3-4NanyM0 食管鳞癌（ESCC）患者，患者接受根治性（R0）切除术且术后6-12周内影像学检查无复发。截至2024年9月20日，中位随访时间为8.9个月。4例患者出现复发，中位DFS尚未达到，6个月DFS率和1年DFS率分别为95.7%（95%CI：72.9%-99.4%）和84.0% (95%CI：57.7%-94.6%）。3级TEAEs发生率为30%，包括手足综合征（10.0%）、高血压（3.3%）、肝功能异常（3.3%）、免疫相关肝炎（3.3%）、肺炎（3.3%）、高血糖症（3.3%）、淋巴细胞计数降低（3.3%）、急性胆囊炎（3.3%）、晕厥（3.3%），未发生4级及以上TEAE。

安罗替尼+化疗+免疫治疗

1.5 TQB2450-II-13[5]：一项单臂、多中心II期临床研究，旨在评估贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、紫杉醇和顺铂一线治疗不可切除局部晚期、复发性或转移性ESCC的疗效和安全性，共入组50例患者。ITT人群的ORR为72.0%，DCR达到84.0%，mPFS为14.9个月，mOS未达到。从生存数据来看，贝莫苏拜单抗+安罗替尼+化疗方案获得的mPFS超过目前化免联合方案的最长7.3个月，为患者带来了更优的生存获益。

PFS

安全性方面，46例（92.0%）患者报告了治疗相关不良事件（TRAEs），其中37例（74.0%）观察到≥3级TRAEs。常见TRAEs为白细胞减少症（31例，62%）。24例（48%）患者发生免疫相关不良事件（irAEs），仅3例（6%）发生≥3级irAEs。同时维持治疗也显示出可控的安全性。整体安全性可控可管理。

1.6安罗替尼+派安普利单抗+白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期食管鳞癌[6]：一项单臂、开放标签II期临床试验，评估了安罗替尼联合派安普利单抗和白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期ESCC的疗效和安全性。最佳总体缓解显示，有1例CR(3.4%)，23例PR(79.3%)，2例SD(6.9%)和3例NE(10.3%)，初步ORR率为82.8%(95%CI：64.2%-94.2%)，DCR为89.7%(95%CI：72.6%-97.8%)，29例患者的主要中位PFS为10.84个月(95%CI：7.57-14.11)。

常见的TEAEs（＞20%）为贫血（62%）、白细胞减少（31%）、周围神经毒性（28%）和皮疹（21%）。常见的≥3级TEAEs为白细胞减少（7%）、皮疹（3%）、腹泻（3%）、谷丙转氨酶升高（3%）、谷草转氨酶升高（3%）、高血压（3%）。

安罗替尼+放疗+化疗

1.7ALTER-E009[7]：一项多中心，II期回顾性研究，评估安罗替尼联合放疗治疗局部晚期或转移性ESCC的疗效和安全性。截至2024年12月5日，回顾性收集9家中心150例ESCC患者资料，其中队列1（晚期组）38例，队列2（局晚期组）112例。结果表明，在队列1中，中位OS为24.0个月，中位PFS为9.2个月，ORR为50.0%，DCR为86.8%；在队列2的OG组中，中位OS尚未成熟，中位PFS为20.1个月，ORR为44.6%，DCR为97.3%。

安全性方面，队列1和队列2观察组任意级别治疗期间出现的不良事件（TEAEs）的发生率分别为71.1%和64.3%，3 级及以上TEAEs发生率分别为10.5%和10.7%，安全性可控。

安罗替尼单药

1.8 ALTER1102研究[8]：一项双盲、随机对照Ⅱ期试验，评估了安罗替尼相较于安慰剂二线治疗复发或转移性ESCC患者的疗效和安全性，共计纳入164例晚期ESCC患者，结果显示安罗替尼二线及以上治疗晚期食管鳞癌较安慰剂显著延长PFS（3.02个月 vs 1.41个月），并提高DCR（64.22% vs 18.18%），安罗替尼组出现3例TRAE所致死亡，安全性可控。基于该研究，安罗替尼获CSCO指南推荐，用于转移性食管癌二线及以上治疗（鳞癌，Ⅱ级推荐，2A类证据），成为治疗食管癌唯一口服且单药有效的药物。

研究设计

PFS

阿帕替尼

阿帕替尼通过竞争细胞内VEGF受体的腺苷三磷酸结合位点，从而阻断下游信号转导，有效抑制肿瘤血管生成。

阿帕替尼+免疫治疗

2.1CAP 02研究[9]：是一项多中心、Ⅱ期多队列临床研究，队列一纳入52例，队列一结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗化疗失败的晚期食管癌患者，confirmed ORR达34.6%，mPFS为6.8个月，mOS达15.8个月，既往免疫单药二线治疗的最佳有效率仅有20%左右，mPFS大约2个月，本研究中双艾方案已经赶上了免疫联合化疗一线治疗带来的生存获益。

研究设计↑

临床疗效→

安全性方面，3级以上的治疗相关不良事件大约40%，主要表现为转氨酶升高，安全性可控。此外，阿帕替尼的加入还使得卡瑞利珠单抗常见的不良反应——反应性皮肤毛细血管增生症的发生率大大降低，由既往70%以上发生率降至5%以下。基于上述研究结果，该方案已写入《2021 CSCO食管癌诊疗指南》复发及转移食管及食管胃交界部癌二线及以上治疗，鳞癌，III级推荐。队列2针对免疫经治患者进行初步探索，纳入40例患者，疗效分析集中非确认ORR达到36.8%，全分析集中非确认ORR是28.6%，确认ORR是10.2%，MPFS和MOS分别为4.6个月和7.5个月，亚组分析显示PD-L1阳性患者缓解率达到80%以上。本次队列2结果的发表为免疫经治人群的二线用药提供了新的治疗思路和选择，改善了患者的预后。

2.2阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗新辅助治疗：郑州大学一附院开展的一项前瞻性、单臂、Ⅱ期临床研究，纳入CT2-4AN0-3M0期可切除的食管鳞癌患者，接受2个周期卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗，新辅助治疗后4-6周内行手术。结果显示，共24例患者入组，21例患者完成新辅助治疗，ORR为50%，DCR为95%，19例患者完成手术，R0切除率100%，3例患者达到PCR，8例患者达到MPR，13例患者达到TNM降期，中位随访为11.9个月，中位DFS尚未达到。在24名患者中，任何级别和≥3级AE发生率分别为87.5%和8.3%。

阿帕替尼+免疫+化疗

2.3卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及化疗一线治疗研究[10]：一项开放标签、单臂、前瞻性II期临床研究，评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+紫杉醇脂质体+奈达铂一线治疗既往未接受系统治疗的转移性/不可切除的局部晚期或复发的食管鳞癌患者的疗效及安全性。纳入30例患者。研究结果表明，卡瑞利珠单抗+脂质体紫杉醇+奈达铂+阿帕替尼的治疗组ORR为80%，CR高达16.7%，中位PFS期为6.85个月，中位OS期为19.43个月，显示出较好的疗效。

研究设计

临床疗效

安全性方面，3-4级治疗相关不良事件发生率为90.0%。最常见的3-4级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少(83.3%)，白细胞减少(60.0%)，AST升高(26.7%)。3例(10.0%)患者发生了治疗相关的严重不良事件，安全性可控。基于上述研究，该方案在2021版CSCO《食管癌诊疗指南》中成功入选晚期/转移性食管癌一线治疗的3类证据III级推荐。

阿帕替尼单药

2.4.1ESO-Shanghai 11[11]：一项评估阿帕替尼治疗化疗耐药的食管鳞癌的Ⅱ期临床试验，招募了40名患者，每天连续服用阿帕替尼500mg。研究结果表明，阿帕替尼单药（n=40）治疗化疗难治性 ESCC 患者的 ORR 和DCR分别为 7.5% 和 65%，中位 PFS 和 OS 分别为 3.8 个月和 5.8个月，常见严重不良反应为乏力、高血压和掌底红觉综合征，2例死于支气管肺大出血，2例发生食管瘘。提示不受控制的原发灶及具有血管侵袭特征的患者应该谨慎应用阿帕替尼治疗。

2.4.2在一项单臂、开放标签的II期研究中[12]，评估了阿帕替尼二线或后线治疗晚期食管鳞癌或食管胃交界处腺癌患者的疗效和安全性，共纳入30例患者，阿帕替尼组患者的ORR和DCR 分别为 7.7% 和 61.5%，中位 PFS和OS分别4.63 个月和 6.57个月，50% 的患者发生TRAE，但无患者发生≥4 级 TRAE。

2.4.3刘莺教授团队开展了评估阿帕替尼治疗晚期食管鳞癌的回顾性研究，共纳入26例经过多线化疗进展后接受阿帕替尼单药治疗的晚期食管鳞癌患者，用药剂量为500 mg/d。研究结果显示，阿帕替尼单药治疗ORR和DCR分别为12%和60% ， mPFS为3.2个月， OS为5.3个月。

常见的3-4级治疗相关不良事件包括白细胞减少症（7.7％）和贫血（7.7％），抗血管生成类药物可能导致的严重穿孔、出血等副作用在该研究中发生率较低，没有其他特殊不良反应。总体上看，该研究中阿帕替尼表现出与后线单药化疗相当的有效性以及更优的安全性，而其口服用药的方式更增加治疗便利性。

雷莫芦单抗

雷莫芦单抗是针对VEGFR-2的全人源IgG1单克隆抗体，可阻断VEGF-A、 VEGF-C、VEGF-D与 VEGFR-2的结合，从而抑制肿瘤血管生成。

雷莫芦单抗+化疗

3.1.1 RAINBOW研究[13]：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，评估了雷莫芦单抗联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇用于晚期胃癌或胃食管交界部腺癌二线治疗的疗效和安全性。共纳入665例患者。结果显示，相比安慰剂组，雷莫西尤单抗联合紫杉醇组患者mOS和mPFS显著延长，分别为4.4个月 vs 2.9个月和9.6个月 vs 7.4个月，雷莫西尤单抗联合紫杉醇组患者ORR为28%，DCR为80%。治疗期间不良反应包括疲乏(57% vs 44%), 中性粒细胞减少症(54% vs 31%), 腹泻(32% vs 23%)和鼻衄(31% vs 7%)，不良事件可控。

研究设计

临床疗效

3.1.2 RAINBOW-Asia[14]：是一项为多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期桥接临床研究，旨在评估雷莫芦单抗联合紫杉醇对晚期胃或胃食管结合部腺癌的亚洲（尤其是中国）患者的疗效和安全性，共纳入440例患者。结果显示，相比安慰剂组，雷莫西尤单抗联合紫杉醇组患者mOS(8.71个月vs7.92个月)和mPFS(4.14个月vs3.15个月)显著延长。雷莫芦单抗加紫杉醇组常见3级及以上治疗相关不良反应有中性粒细胞计数下降(54% vs 39%)、白细胞计数下降(43% vs 29%)、贫血(16% vs 17%)、高血压(7% vs 6%)和发热性中性粒细胞减少(6% vs [<1%])。

研究设计

临床疗效

雷莫芦单抗单药

3.2REGARD研究[15]：是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，评估了雷莫芦单抗单药治疗对比安用于既往接受过一线化疗的晚期胃癌或胃食管交界部腺癌患者的疗效和安全性。

共纳入355例患者。结果显示，与安慰剂组相比，雷莫芦单抗单药治疗可显著延长患者mOS(5.2月vs 3.8月)和mPFS(2.1个月vs1.3个月)。不良事件包括3-4级，中性粒细胞减少、白细胞减少、3级高血压、腹痛和疲劳，安全性可控。

PFS

重组人血管内皮抑素

重组人血管内皮抑素通过抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体的表达从而抑制肿瘤血管生成，并通过抑制 VEGF-C 信号转导减少肿瘤淋巴管生成。

重组人血管内皮抑素+化疗

4.1一项前瞻性、单臂、II期临床研究[16]：探讨了重组人血管内皮抑制素联合奥沙利铂同步放疗一线治疗不可手术食管鳞癌的疗效及安全性。在入组的37例受试者中，10例达到完全缓解，21例达到部分缓解，5例疾病稳定，1例疾病进展，ORR为83.8%。mPFS和mOS分别为11.5个月和18.5个月。最常见的3/4级不良反应为食管炎和白细胞减少，24例受试者治疗后的吞咽困难得到显著改善。

4.1.2我国中山大学肿瘤防治中心王志强等的一项Ⅱ期研究[17]：探讨了重组人血管内皮抑制素联合紫杉醇和奈达铂一线治疗复发或转移性晚期食管鳞癌的疗效及安全性，纳入53例患者。在50例可评估疗效患者中，未观察到CR，21例患者的最佳疗效为PR，14例为疾病稳定。ORR为42％，DCR为70％。中位PFS和OS分别为5.1个月和13.2个月。最常见AE包括贫血（49.1％）、中性粒细胞减少（34％）、疲劳（28.3％）和厌食症（26.4％）。最常见3/4级AE是中性粒细胞减少（17％），整体安全性可控。

PFS、OS

4.2一项单臂、Ⅱ期临床研究[18]：探讨了重组人血管内皮抑制素联合伊立替康和顺铂作为晚期食管鳞癌患者二线治疗的疗效和安全性。研究结果显示，在47例可评估疗效的受试者中，13例获得部分缓解，18例病情稳定，ORR为27.7％，疾病控制率为66.0％。中位PFS和中位OS分别为3.8个月和12.3个月。研究中观察到的最常见的不良事件是贫血、中性粒细胞减少、腹胀、疲劳、厌食症。

重组人血管内皮抑素同步放化疗

4.3.1陆军特色医学中心(大坪医院)仲召阳教授团队开展了一项恩度联合同步放化疗治疗不可手术且无远处转移食管癌的临床研究[19]。该研究为回顾性研究，试验组18例接受恩度联合同步放化疗（5-Fu+顺铂+放疗），对照组20例仅接受同步放化疗。试验组的完全缓解（CR）率（44.4% vs.30%），1年生存（OS）率（72% vs. 50%）和3年OS率（32% vs.20%）均优于对照组。两组中位OS分别为18.2个月和11.6个月（P=0.044）。同时，研究中观察到的不良反应主要由同步放化疗引起。

4.3.2四川省肿瘤医院李涛教授团队开展了一项恩度联合根治性同步放化疗对比同步放化疗治疗局部晚期食管癌的随机、对照临床研究[20]。研究纳入63例受试者，试验组（32例）接受恩度联合同步放化疗（多西他赛+顺铂+放疗），对照组（31例）仅接受同步放化疗。试验组的客观缓解率（ORR）（62.3% vs. 55.1%），1年OS率（78.1% vs. 67.7%），2年OS率（56.2% vs. 45.1%）均优于对照组。两组的中位无进展生存期（PFS）分别为16.5个月和9.3个月（P <0.05）。结果表明与同步放化疗相比，恩度联合同步放化疗可以进一步提高近期和远期的治疗效果。

4.3.3杭州市肿瘤医院放疗科吴式琇教授团队开展的一项恩度联合奥沙利铂同步放疗治疗不可手术切除的食管鳞癌的II期临床研究[21]。该研究是一项前瞻性、单臂临床研究，主要研究终点是ORR。共入组37例不可手术食管鳞癌受试者，接受恩度联合奥沙利铂同步放疗（60 Gy，2Gy/次），10例CR，21例部分缓解（PR），5例疾病稳定（SD），1例疾病进展（PD），ORR为83.8%，中位OS和PFS分别为18.5个月（95% CI: 10.6-26.4）和11.5个月（95% CI: 7.6-15.4）。2年OS率为39.6%，2年PFS率为20.2%，安全性可控。

基于上述研究结果，重组人血管内皮抑制素联合放化疗的一线治疗、重组人血管内皮抑制素联合化疗的一线和二线治疗均是晚期食管鳞癌有效且耐受性良好的治疗方式，因此重组人血管内皮抑制素被纳入《中国食管癌放射治疗指南（2022年版）》，这给临床医生提供了有据可依的新选择。

贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种人源化重组单克隆抗体，其作用机制是通过结合VEGF-A阻止VEGF 受体的活化，以干扰肿瘤血管生成并抑制肿瘤细胞增殖，此外贝伐珠单抗还具有一定的免疫调节功能，可增强机体免疫系统对肿瘤细胞的攻击。

贝伐珠单抗+化疗

5.1ST03研究[22]：一项随机、Ⅲ期临床研究，评估了在围手术期化疗中增加贝伐珠单抗治疗下段EAC患者的有效性和安全性，入组1063 例食管胃结合部腺癌，表柔比星、顺铂及卡培他滨加或不加贝伐珠单抗进行围术期化疗，尽管两组间不良事件的发生率及严重程度相似，但贝伐珠单抗加化疗组与单纯化疗组的PFS期以及3年OS率（50.3% 48.1%）差异也不明显。目前不建议将贝伐珠单抗用于围手术期或常规治疗EAC，因为其并未提高治疗效果或延长生存期，同时可能增加TRAE的发生。

贝伐珠单抗联合放化疗

5.2一项II期临床研究将贝伐珠单抗加入新辅助放化疗中，33 例入组食管癌患者中位随访 68 个月，手术患者的 pCR 率为 19%，中位 PFS 期为 15.1 个月，中位 OS 期为30.5 个月，2 年和 5 年 OS 率分别为 64% 和 41%，不良反应和术后并发症也没有显著增加。尽管上述小样本研究结果令人鼓舞，但 III 期随机分组研究结果却并不理想。

仑伐替尼

仑伐替尼是多激酶抑制剂，靶向VEGFR1-3、FGFR1-4等，抑制血管生成和肿瘤微环境重塑，与PD-1/PD-L1抑制剂联用可增强T细胞浸润和抗肿瘤活性。

仑伐替尼+化疗+免疫治疗

6.1 LEAP-014研究：一项随机、两阶段、开放标签III期临床研究，评估仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗治疗初治晚期食管鳞癌的疗效和安全性。第一阶段纳入6例患者，第二阶段则纳入850例患者。第一阶段结果显示仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗治疗晚期食管鳞癌是安全和可耐受的，后续将开展第二阶段研究评估仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗的有效性和安全性。

研究设计

6.2 LEAP-015研究：一项随机、开放标签的Ⅲ期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼和化疗作为晚期/转移性胃食管腺癌一线治疗的效果，共纳入880例患者。研究结果显示，在中期分析时，对于PD-L1 CPS≥1的患者，与单纯化疗组相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼+化疗组PFS显著延长（7.3 个月vs 6.9个月），在所有患者中也观察到类似趋势，24个月PFS为21% vs. 8%。在PD-L1 CPS≥1的患者中，两组的客观缓解率（ORR）分别为59.5% vs. 45.4%，在所有患者中则为58.0% vs. 43.9%。最终分析显示，在PD-L1 CPS≥1的患者中，OS改善未达到统计学显著性，24个月OS为31% vs. 23%。药物相关不良事件发生率在帕博利珠单抗+仑伐替尼+化疗组与单纯化疗组分别为98% vs. 92%，≥3级药物相关不良事件发生率为65% vs. 49%。最常见为中性粒细胞减少、高血压、贫血和腹泻。

PFS

瑞戈非尼

瑞戈非尼是一种多靶点、细胞内激酶的抗血管生成小分子TKI，通过作用于肿瘤细胞、内皮细胞和外周细胞的多个激酶，抑制肿瘤增殖、抗血管生成、改善肿瘤微环境。

瑞戈非尼单药治疗

7.1 NTEGRATE IIa研究[23]：一项随机、双盲、Ⅲ期研究，评估了瑞戈非尼+最佳支持治疗在难治性晚期胃食管癌患者中的疗效。纳入来自5个国家的251例患者，瑞戈非尼组169例，安慰剂组82例。结果显示，在整个研究人群中，瑞戈非尼延长中位OS（4.5个月vs 4.0个月）,提高12个月OS率（19%vs6%），延长中位PFS（1.8个月vs.1.6个月），安全性可控。

瑞戈非尼+化疗

7.2一项II期临床研究[24]：评估瑞戈非尼能否增强转移性食管胃癌一线化疗的疗效。结果表明：6个月PFS为53%，6个月OS率为83%，客观缓解率为54%，疾病控制率为77%，耐受性良好，但与历史对照相比并没有改善6个月的PFS。这项研究表明瑞戈非尼联合FOLFOX的安全性较好，未来将免疫疗法与瑞戈非尼和化疗联合或许是可行的治疗方案。

7.3REPEAT研究[25]：是一项前瞻性、多中心、Ib/II 期剂量递增研究，评估瑞戈非尼联合紫杉醇用于晚期食管胃癌（EGC）患者二线或以上治疗的最大耐受剂量和安全性。研究结果确定瑞戈非尼最大耐受剂量为120 mg/天。中位随访7.6个月后，中位PFS和 OS分别为 4.2个月和 7.8 个月。这一联合方案证明瑞戈非尼用于食管胃癌二线或以上治疗初步的疗效结果显示了一定的治疗前景，且耐受性良好。

瑞戈非尼+免疫治疗

7.4瑞戈非尼联合纳武利尤单抗一线治疗[26]：一项II期多中心研究，评估瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的安全性和有效性。研究纳入30例患者接受瑞戈非尼联合纳武利尤单抗应用于复发性或转移性食管鳞癌（ESCC）患者。结果显示，患者的ORR为43%，完全缓解（CR）率为10%，部分缓解（PR）率为33%。对于6例肿瘤比例评分（TPS）≥1%的PD-L1阳性患者，ORR为83%；对于11例TPS＜1%的PD-L1阴性患者，ORR为36%。无论患者PD-L1表达情况如何，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗均表现出较好的疗效，且无4/5级治疗相关不良事件，安全性可控。

瑞戈非尼+免疫治疗+化疗

7.5瑞戈非尼联合纳武利尤单抗+化疗研究[27]：一项II期研究,评估瑞戈非尼联合纳武利尤单抗+化疗（FOLFOX）应用于EGC患者一线治疗的疗效和安全性。该研究纳入了35例HER2阴性、未经治疗的转移性EGC患者。所有患者均接受瑞戈非尼80 mg，qd联合纳武利尤单抗240 mg，q2w以及FOLFOX的治疗。结果显示，患者6个月PFS率为72%，患者ORR为62%，且无论患者PD-L1的状态如何，该联合策略均表现出较优的ORR，安全性可控。

参考文献

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