胰岛 β 细胞在维持葡萄糖稳态中占据核 心地位。在糖尿病中，胰岛 β 细胞 会 从成熟分化状态 逐渐功能退化，呈现去 分化状态 ， 导致胰岛素分泌不足 。 BRD4 在胚胎发育和癌症发展中发挥重要作用，但其在 β 细胞 发育、 分化 和功能维持 中的作用尚不清楚。
近日，山东大学齐鲁医院内分泌与代谢病科陈丽/侯新国教授团队 与中国科学院杭州医学研究所杜媛媛研究员 团队合作， 在期刊Advanced Science发表了题为BRD4signaling maintains the differentiated state of β cells的研究论文 。该研究探究了BRD4在胰岛β细胞分化及功能中发挥的多方面作用，阐明针对BRD4通路的靶向治疗可能是治疗糖尿病的一种有效且有前景的策略。
本研究采用卡路里限制 饮食的 db / db 小鼠、长期和急性条件敲除小鼠和人胰岛类器官等多种模型， 结合单细胞测序等技术 评估 了 BRD4 在 β 细胞中的功能 ， 研究发现BRD4表达水平与β细胞的分化状态和功能密切相关。具体而言，在糖尿病状态下，β细胞的BRD4表达显著降低；当对db/db小鼠实施卡路里限制后，其β细胞的Brd4表达水平会显著提升。长期和急性敲除Brd4会导致小鼠β细胞分化受损，胰岛素合成减少；在人类胰岛类器官的研究结果也显示了类似的结果，BRD4敲低导致β细胞特征基因表达下降，胰岛素合成减少。
通过对 222 名年轻糖尿病患者进行全外显子测序 以筛查 BRD4 突变 ，研究者发现 p.R749C 突变可能显著影响 BRD4 信号，进而参与糖尿病的发生。 此外，通过单细胞 RNA 测序（ scRNA -seq ）和单细胞转座酶可及染色质测序（ scATAC -seq ）， 研究者 发现 BRD4 可以调节 ATF5 表达，且 ATF5 是 BRD4 通路在 β 细胞中的直接靶标。 这些发现揭示了 BRD4-ATF5 信号通路在 β 细胞分化和功能维持中的关键作用，为糖尿病的病理生理机制提供了新的理论基础。针对 BRD4 介导的调节网络进行干预可能成为一种新的糖尿病治疗策略 。
山东大学齐鲁医院侯新国教授 、 中国科学院杭州医学研究所杜媛媛 研究员 与 山东大学齐鲁医院 赵汝星副主任医师为本文共同通讯作者，刘福强副主任医师、刘光 主任医师（上海第九人民医院）、 宋佳助理研究员与孙玉静副研究员为本文共同第一作者 。
http://doi.org/10.1002/advs.202505659
制版人：十一
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