编辑丨王多鱼
排版丨水成文
运动作为生命活动的生物学基础，是公认高效且低成本的健康促进与抗衰干预策略。然而，其深层分子机制尚未完全阐明。核心科学问题包括：不同运动模式对机体健康的增益效应有何差异？长期运动如何系统性重塑多器官稳态？其相较于急性运动刺激的核心生物学差异是什么？能否研发具备口服活性、靶点清晰的小分子“运动模拟物”以复现运动有益效应？
解析这些关键问题，不仅将揭示运动益寿的分子基础，更将为抗衰药物研发及精准健康干预策略奠定理论基础。
2025 年 6 月 25 日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员联合国家生物信息中心张维绮研究员、中国科学院动物研究所宋默识研究员及首都医科大学宣武医院王思研究员团队，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Systematic profiling reveals betaine as an exercise mimetic for geroprotection 的研究论文。这也是 2016 年以来刘光慧作为通讯作者发表的第 10 篇Cell和Nature论文（分别为 8 篇和 2 篇）。
研究团队历时六年，首次系统解析了人体对急性单次运动与长期规律运动的分子-细胞动态响应谱，揭示了肾脏是运动效应的关键应答器官——其内源代谢物甜菜碱（betaine）作为衰老延缓的核心分子信使，通过靶向抑制天然免疫枢纽激酶TBK1，协同阻遏炎症并缓解多器官衰老进程。
该发现不仅为“运动即青春之泉”的古老认知提供分子注脚，更开创了基于“运动模拟药物”实现系统性抗衰干预的全新策略。
跨物种研究：从动物到人类的探索
在漫长进化历程中，不同物种应对环境压力发展出各异的生存策略，其运动响应的分子机制显著分化。系统开展跨物种联合研究，剖析人类与常用模式生物（如小鼠）在运动效应与机制层面的异同，对于揭示运动促进健康的普适规律至关重要。
基于此，研究团队于 2019 年同步启动了运动影响小鼠与人类健康的研究项目。2023 年，团队取得阶段性进展，领先美国国立卫生研究院下属“体育活动分子传感器联盟”，系统刻画了年轻及年老小鼠 14 种器官组织对长期有氧运动的细胞分子响应特征，在时空尺度上解析了器官间协同响应的动态网络，精准阐明了运动通过重塑节律因子调控网络、激活血管新生信号、抑制多器官慢性炎症等核心通路从而延缓机体衰老的整合机制，为理解运动系统性延缓衰老提供了新视角。这一发现为后续深入解析运动对人类健康的复杂效应及开发靶向干预策略奠定了前期基础。
人群研究：从静息到长期运动的纵深解析
该研究招募了 13 名健康男性志愿者，开展了设计严格的自身对照试验。试验分为三个阶段：第一阶段为 45 天的“静息”基线期，利用严格标准化流程控制运动变量及饮食/睡眠等混杂因素；第二阶段为一次性 40 分钟 5 公里跑步的急性运动期；第三阶段为 25 天的长期规律运动期，从隔天一次逐渐过渡到每天一次的 5 公里跑步。
试验设计概览，包括急性运动（AE）和长期规律运动（LE）
研究团队通过采集志愿者在不同时间阶段的血液和粪便样本，并结合健康体检数据，运用多组学分析手段，包括血液单细胞转录组学、血浆蛋白质组学、血浆代谢组学以及肠道微生物组学和代谢组学，构建了多模态数据耦合分析框架。借助这一框架，研究团队首次将运动适应性反应这一复杂的系统生物学问题解构为一个可量化的多组学动态网络。进一步结合“人-鼠”跨物种验证体系，系统解析了单次急性运动与长期规律运动后的生理适应表现与机制。
运动延缓衰老的机制：跨维度全面解析
1）急性与长期运动的差异化效应
首次解析了急性与长期运动的分子分界：急性运动激发“生存应激型”代谢风暴与氧化损伤，而长期运动则驱动健康导向的代谢-免疫稳态重塑，并建立以代谢重编程、免疫年轻化、表观遗传维稳及抗氧化能力提升为支柱的多维适应体系。长期运动同步重塑肠道菌群结构，抑制病原共生菌丰度，协同调控机体能量代谢。
2）长期运动重塑 T淋巴细胞年轻态
长期运动从三方面延缓了 T 细胞衰老：增强外周免疫细胞基因组与表观遗传稳定性；激活 NRF2 通路抑制炎症因子及免疫抑制受体表达；促进 T 细胞存活、增殖与分化能力。机制研究表明，转录因子 ETS1 在运动促进T细胞年轻化中发挥核心调控作用。
3）运动诱导肾脏甜菜碱内源合成
在小鼠运动模型基础上，研究发现长期运动可显著上调肾脏甜菜碱水平。甜菜碱的合成依赖线粒体胆碱的两步氧化代谢，胆碱脱氢酶（CHDH）作为关键限速酶，在运动小鼠肾脏中诱导表达，可能是内源性甜菜碱生成的关键调控节点。
4）甜菜碱模拟运动延缓多器官衰老
甜菜碱能精准模拟长期运动的益处。体外实验表明，以运动诱导剂量的甜菜碱处理，可显著改善多种人类二倍体细胞（肾上皮细胞、血管内皮细胞、间充质基质细胞、巨噬细胞）的衰老表型。老年小鼠口服干预实验表明，甜菜碱延长健康寿命并显著改善五大功能指标：代谢能力增强、肾功能提升、运动协调性改善、抑郁样行为减少及认知功能提高。病理组织学与单细胞转录组的整合分析，进一步证实了甜菜碱具有延缓多器官衰老的功效，尤以肾脏与骨骼肌为著。
口服甜菜碱有效降低老年小鼠肝脏脂肪化，对照组（左）；干预组（右）
5）甜菜碱靶向抑制TBK1激酶活性
化学生物学研究揭示，天然免疫激酶 TBK1 是甜菜碱的直接作用靶点。甜菜碱特异性结合 TBK1 并抑制其激酶活性，进而阻断下游 IRF3/NF-κB 信号通路激活，抑制促炎因子表达。在感染性炎症及自然衰老的模型中，口服甜菜碱显著降低多组织TBK1磷酸化水平，有效减少免疫细胞浸润并抑制促炎因子释放。
甜菜碱处理降低人间质干细胞p-TBK1水平，对照组（左）；干预组（右）
研究意义：从分子开关到抗衰新策
该研究构建了多模态时空动态分析框架，系统地揭示了“运动悖论”的分子调控机制。研究发现，急性运动激活 IL-6/皮质酮轴，触发以生存为导向的炎症应激反应；而长期运动则通过肾脏-甜菜碱-TBK1抑制轴，推动系统性抗炎稳态的重建。这一成果动态全景式地绘制出运动代谢重编程的轨迹——从急性期的氨基酸耗竭型“代谢混沌态”，逐步演进至长期适应期的甜菜碱协调型“多器官稳态期”。
研究进一步将运动效应解码为可靶向的化学通路，证实天然代谢物甜菜碱是介导运动保护信号的关键介质。通过抑制 TBK1 激酶，甜菜碱传递健康效应，并构建了“靶点识别-机制验证”的化学生物学闭环。这些发现为“运动即良药”提供了跨尺度（分子-细胞-器官）、跨物种、多层级的科学证据，为开展主动健康干预衰老研究提供了重要的理论支持。
在转化应用层面，甜菜碱被确立为首个机制明确的内源性“运动模拟物”。其低剂量有效性和良好的安全性，为无法耐受长期高强度运动的老年群体提供了一种潜在的抗衰替代策略。更重要的是，该研究开创了“内源性代谢物介导运动效益”的研发新范式，将复杂的生理效应转化为可量化、可操作的化学语言，为基于代谢重编程的衰老干预开辟了新的路径。
运动健康效益及其分子机制
总体而言，该研究系统性地剖析了运动重塑人体生理、延缓衰老的关键分子枢纽。“运动模拟物”甜菜碱不仅能精准模拟运动的抗炎与衰老保护效应，还能规避运动相关损伤风险，为老年群体开辟新型健康增益策略。尽管仍有一些关键科学问题亟待攻克，但这些发现已深化对运动健康益处的认知，开拓了科学抗衰的新路径，为推进健康老龄化研究提供了重要的科学依据。
间充质组细胞抗衰老
2025 年 6 月 13 日，刘光慧团队等在Cell期刊发表了题为：Senescence-resistant Human Mesenchymal Progenitor Cells Counter Aging in Primates 的研究论文【2】。
该研究深入解析了衰老调控机制，运用合成生物学方法对长寿基因通路进行重编程，成功构建了具有抗衰老、抗应激、抗恶性转化三重抗性的工程化人类抗衰型间充质祖细胞（SRC）。通过灵长类动物模型验证，证实了SRC 作为通用型细胞治疗载体，可显著延缓多器官衰老进程，为人类衰老干预提供了可定制的细胞治疗范式。
二甲双胍逆转灵长类衰老时钟
2024 年 9 月 12 日，刘光慧团队等在Cell期刊发表了题为： Metformin decelerates aging clock in male monkeys 的研究论文 【3】 。
研究团队经过长达 8 年的探索，证实了二甲双胍在延缓灵长类衰老方面的潜力。该研究发现，二甲双胍能够重置灵长类动物的衰老时钟，显著延缓灵长类动物衰老，揭示了其在衰老管理和疾病预防方面的临床潜力。 这一成果为衰老的生物学机制提供了新的洞见，并为未来干预人类衰老提供了潜在策略。
发现衰老新标志
2024 年 11 月 4 日，刘光慧团队等在Cell期刊发表了题为： Spatial Transcriptomic Landscape Unveils Immunoglobin-associated Senescence as a Hallmark of Aging 的研究论文 【4】 。
该研究利用时空组学技术，构建了全球首个多器官衰老时空图谱（命名为Gerontological Geography，简称GG） ，揭示了组织结构失序和细胞身份丢失是多器官衰老的普遍特征。该研究不仅精确定位了多个器官中衰老的核心区域，还发现了免疫球蛋白积累是衰老的一个关键特征和驱动因素。这一发现加深了我们 对衰老生物学机制的理解，找到了可用于衰老预警和评估的新型生物学标志物，并为进一步探索衰老的干预策略奠定了理论基础。
维生素C可延缓灵长类脊髓衰老
2023 年 10 月 31 日，刘光慧团队等在Nature期刊发表了题为： CHIT1-positive microglia drive motor neuron aging in the primate spinal cord 的研究论文 【5】 。
该研究历时 7 年，通过综合运用单细胞核转录组、神经组织学、神经电生理等技术手段，发现了一群全新的在年老的灵长类动物的脊髓中特异存在的 CHIT1 阳性小胶质细胞亚型，并将其命名为——AIMoN-CPM（ A ging- I nduced Mo tor N euron toxic C HIT1- P ositive M icroglia） ，这类细胞可以通过旁分泌 CHIT1 蛋白激活运动神经元中的 SMAD 信号，进而驱动运动神经元衰老，而补充维生素 C可抑制脊髓运动神经元的衰老和退行。
人类基因组中古病毒复活驱动衰老
2023 年 1 月 6 日，刘光慧团队等在Cell期刊发表了题为：Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence的研究论文【6】。
该研究首次发现了年轻的内源性逆转录病毒（ERV）亚家族在细胞衰老过程中被再度唤醒，提出了古病毒复活介导衰老程序化及传染性的理论，并创新性地发展出阻断 ERV 古病毒复活及扩散以实现延缓衰老的多维干预策略。该研究提示病毒密码在远古时代便已融入人类的衰老及寿命调控程序，解码基因组中的古病毒元素将有助于深刻理解人类衰老的机制、健康长寿的规律以及多种老年疾病的诱因。
揭开热量限制抗衰老新机制
2025 年 2 月 27 日，刘光慧团队等在Cell期刊发表了题为：Caloric Restriction Reprograms the Single-Cell Transcriptional Landscape of Rattus Norvegicus Aging的研究论文【7】。
该研究以啮齿类动物大鼠为研究对象，基于高通量单细胞和单核转录组测序技术，绘制了首个哺乳动物衰老和热量限制的多器官单细胞和单核转录组图谱，从不同维度系统地评估了衰老和热量限制对机体不同类型组织细胞的影响，揭示了热量限制通过调节多组织的免疫炎症通路进而延缓衰老的新型分子机制。
绘制灵长类卵巢单细胞衰老图谱
2020 年 1 月 30 日，刘光慧团队等在Cell期刊发表了题为：Single-Cell Transcriptomic Atlas of Primate Ovarian Aging的研究论文【8】。
该研究利用高精度单细胞转录组测序技术首次绘制了食蟹猴卵巢单细胞衰老图谱，同时利用人类卵巢细胞研究体系，发现随着年龄增长的抗氧化能力下降是灵长类卵巢衰老的主要特征之一。该研究加深了人们对卵巢组织结构增龄性变化的认识，解析了衰老过程中不同卵巢细胞类型的易感性及易感分子，提供了灵长类卵巢衰老的潜在调控靶标信息，为预警卵巢衰老及女性生殖力下降提供了新的生物学标志物，为发展延缓卵巢衰老及相关疾病的干预策略奠定了理论基础。
揭示长寿基因SIRT6对发育和寿命的调控机制
2018 年 8 月 22 日，刘光慧团队等在Nature期刊发表了题为：SIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys的研究论文【9】。
该研究利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术首次实现了
SIRT6基因在非人灵长类动物中的全身敲除，获得了世界上首例特定长寿基因敲除的食蟹猴模型。结果显示，
SIRT6基因敲除的食蟹猴在出生后数小时内死亡，并表现出严重的产前发育迟缓，SIRT6 缺失通过转录激活 lncRNA H19（一种发育抑制因子）来延缓神经元分化，研究团队在人类神经祖细胞分化系统中重现这一过程。这些结果表明，SIRT6 参与了非人灵长类动物的发育调控，并可能为人类围产期致死综合征提供机制上的新见解。
揭示早衰症的抑制因子——NRF2
2016 年 6 月 2 日，刘光慧团队等在Cell期刊发表了题为：Repression of the Antioxidant NRF2 Pathway in Premature Aging 的研究论文【10】。
哈钦森-吉尔福德早衰症（HGPS）是一种罕见的、必然致命的早衰症。该疾病由 LMNA 基因突变产生的异常蛋白质 Progerin 积累所致，其通过未知机制导致多种形态学、表观遗传学和基因组损伤，并导致体内间充质干细胞（MSC）耗竭。通过高通量 siRNA 筛选，研究团队确定了 NRF2 抗氧化通路受损是 HGPS 的一个驱动机制。Progerin 会将 NRF2 隔离，从而导致其亚核定位异常，致使 NRF2 的转录活性受损，进而引发慢性氧化应激水平升高。抑制 NRF2 活性或增加氧化应激足以重现 HGPS 的衰老缺陷，而在 HGPS 患者细胞中重新激活 NRF2 活性则可逆转 Progerin 相关的细胞核衰老缺陷，并在动物模型中恢复间充质干细胞的体内活力。这些发现表明，NRF2 介导的抗氧化反应受到抑制是导致早衰表型的关键因素。
论文链接：
1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00635-X
2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00571-9
3. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00914-0
4. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01201-7
5. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06783-1
6. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01530-6
7. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30152-5
8. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30056-8
9. https://www.nature.com/articles/s41586-018-0437-z
10. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)30565-7
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