Cell｜刘光慧/曲静/张维绮/宋默识/王思揭示运动抗衰机制|介导|刘光慧|宋默识|张维绮|抗衰|曲静|活性|王思(三国)|甜菜碱

点评 |刘德培/陈厚早（中国医学科学院基础医学研究所），宁光（上海交通大学） /马欣然（华东师范大学 )、吉训明（首都医科大学）、唐佩福（中国人民解放军总医院）

“流水不腐，户枢不蠹，动也。” —— 《吕氏春秋》

运动作为生命活动的生物学基础，是公认高效且低成本的健康促进与抗衰干预策略。然而，其深层分子机制尚未完全阐明。核心科学问题包括：不同运动模式对机体健康的增益效应有何差异？长期运动如何系统性重塑多器官稳态？其相较于急性运动刺激的核心生物学差异是什么？能否研发具备口服活性、靶点清晰的小分子“运动模拟物”以复现运动有益效应？解析这些关键问题，不仅将揭示运动益寿的分子基础，更将为抗衰药物研发及精准健康干预策略奠定理论基础。

2025年6月 25 日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员联合国家生物信息中心张维绮研究员、中国科学院动物研究所宋默识研究员及首都医科大学宣武医院王思研究员团队，在 Cell 杂志上发表了题为Systematic profiling reveals betaine as an exercise mimetic for geroprotection的研究论文。研究团队历时六年，首次系统解析了人体对急性单次运动与长期规律运动的分子-细胞动态响应谱，揭示肾脏是运动效应的关键应答器官——其内源代谢物甜菜碱（betaine）作为衰老延缓的核心分子信使，通过靶向抑制天然免疫枢纽激酶TBK1，协同阻遏炎症并缓解多器官衰老进程。该发现不仅为"运动即青春之泉"的古老认知提供分子注脚，更开创了基于"运动模拟药物"实现系统性抗衰干预的全新策略。

跨物种研究：从动物到人类的探索

在漫长进化历程中，不同物种应对环境压力发展出各异的生存策略，其运动响应的分子机制显著分化。系统开展跨物种联合研究，剖析人类与常用模式生物（如小鼠）在运动效应与机制层面的异同，对于揭示运动促进健康的普适规律至关重要。基于此，研究团队于2019年同步启动了运动影响小鼠与人类健康的研究项目。2023年，团队取得阶段性进展，领先美国国立卫生研究院下属“体育活动分子传感器联盟”，系统刻画了年轻及年老小鼠14种器官组织对长期有氧运动的细胞分子响应特征，在时空尺度上解析了器官间协同响应的动态网络，精准阐明了运动通过重塑节律因子调控网络、激活血管新生信号、抑制多器官慢性炎症等核心通路从而延缓机体衰老的整合机制，为理解运动系统性延缓衰老提供了新视角。这一发现为后续深入解析运动对人类健康的复杂效应及开发靶向干预策略奠定了前期基础。

人群研究：从静息到长期运动的纵深解析

该研究招募了13名健康男性志愿者，开展了设计严格的自身对照试验。试验分为三个阶段：第一阶段为45天的“静息”基线期，利用严格标准化流程控制运动变量及饮食/睡眠等混杂因素；第二阶段为一次性40分钟5公里跑步的急性运动期；第三阶段为25天的长期规律运动期，从隔天一次逐渐过渡到每天一次的5公里跑步。研究人员通过采集志愿者在不同时间阶段的血液和粪便样本，并结合健康体检数据，运用多组学分析手段，包括血液单细胞转录组学、血浆蛋白质组学、血浆代谢组学以及肠道微生物组学和代谢组学，构建了多模态数据耦合分析框架。借助这一框架，研究人员首次将运动适应性反应这一复杂的系统生物学问题解构为一个可量化的多组学动态网络。进一步结合"人-鼠"跨物种验证体系，系统解析了单次急性运动与长期规律运动后的生理适应表现与机制。

运动延缓衰老的机制：跨维度全面解析

（1）急性与长期运动的差异化效应

首次解析了急性与长期运动的分子分界：急性运动激发 “ 生存应激型 ” 代谢风暴与氧化损伤，而长期运动则驱动健康导向的代谢-免疫稳态重塑，并建立以代谢重编程、免疫年轻化、表观遗传维稳及抗氧化能力提升为支柱的多维适应体系。长期运动同步重塑肠道菌群结构，抑制病原共生菌丰度，协同调控机体能量代谢。

（2）长期运动重塑T 淋巴细胞年轻态

长期运动从三方面延缓了 T细胞衰老：增强外周免疫细胞基因组与表观遗传稳定性；激活NRF2通路抑制炎症因子及免疫抑制受体表达；促进T细胞存活、增殖与分化能力。机制研究表明，转录因子ETS1在运动促进 T细胞年轻化中发挥核心调控作用。

（3）运动诱导肾脏甜菜碱内源合成

在小鼠运动模型基础上，研究发现长期运动可显著上调肾脏甜菜碱水平。甜菜碱的合成依赖线粒体胆碱的两步氧化代谢，胆碱脱氢酶（CHDH）作为关键限速酶，在运动小鼠肾脏中诱导表达，可能是内源性甜菜碱生成的关键调控节点。

（4）甜菜碱模拟运动延缓多器官衰老

甜菜碱能精准模拟长期运动的益处。体外实验表明，以运动诱导剂量的甜菜碱处理，可显著改善多种人类二倍体细胞（肾上皮细胞、血管内皮细胞、间充质基质细胞、巨噬细胞）的衰老表型。老年小鼠口服干预实验表明，甜菜碱延长健康寿命并显著改善五大功能指标：代谢能力增强、肾功能提升、运动协调性改善、抑郁样行为减少及认知功能提高。病理组织学与单细胞转录组的整合分析，进一步证实甜菜碱具有延缓多器官衰老的功效，尤以肾脏与骨骼肌为著。

（5）甜菜碱靶向抑制TBK1激酶活性

化学生物学研究揭示，天然免疫激酶TBK1是甜菜碱的直接作用靶点。甜菜碱特异性结合TBK1并抑制其激酶活性，进而阻断下游IRF3/NF-κB信号通路激活，抑制促炎因子表达。在感染性炎症及自然衰老的模型中，口服甜菜碱显著降低多组织TBK1磷酸化水平，有效减少免疫细胞浸润并抑制促炎因子释放。

研究意义：从分子开关到抗衰新策

该研究构建了多模态时空动态分析框架，系统地揭示了“运动悖论”的分子调控机制。研究发现，急性运动激活IL-6/皮质酮轴，触发以生存为导向的炎症应激反应；而长期运动则通过肾脏-甜菜碱-TBK1抑制轴，推动系统性抗炎稳态的重建。这一成果动态全景式地绘制出运动代谢重编程的轨迹——从急性期的氨基酸耗竭型“代谢混沌态”，逐步演进至长期适应期的甜菜碱协调型“多器官稳态期”。

研究进一步将运动效应解码为可靶向的化学通路，证实天然代谢物甜菜碱是介导运动保护信号的关键介质。通过抑制TBK1激酶，甜菜碱传递健康效应，并构建了“靶点识别-机制验证”的化学生物学闭环。这些发现为“运动即良药”提供了跨尺度（分子-细胞-器官）、跨物种、多层级的科学证据，为开展主动健康干预衰老研究提供了重要的理论支持。

在转化应用层面，甜菜碱被确立为首个机制明确的内源性“运动模拟物”。其低剂量有效性和良好的安全性，为无法耐受长期高强度运动的老年群体提供了一种潜在的抗衰替代策略。更重要的是，该研究开创了“内源性代谢物介导运动效益”的研发新范式，将复杂的生理效应转化为可量化、可操作的化学语言，为基于代谢重编程的衰老干预开辟了新的路径。

图：运动健康效益及其分子机制

未来展望：运动干预的精准转化之路

该研究借助纵向人群队列分析，首次精准锚定运动诱导系统性抗炎程序激活的关键时间窗口，深度剖析运动时序与代谢重塑的分子关联。然而，要实现运动干预的精准转化，需攻克以下核心挑战：

基础机制深化方面，需构建最小有效运动剂量量化模型，着重解析年龄、性别对甜菜碱诱导效应的差异化调控机制；深入探究甜菜碱-TBK1互作的分子结构基础，为靶向干预筑牢理论根基；同时拓展多组学平台，挖掘潜在运动模拟物。

临床转化推进方面，应加速老年慢病人群甜菜碱药代动力学研究，搭建体液水平与衰老表型的定量关联桥梁；通过多中心临床试验，验证干预的普适性，并整合TBK1磷酸化等标志物，构建精准评估体系；此外，探索甜菜碱协同用药策略，开发高选择性衍生物，以增强抗炎抗衰功效。

推动这些方向的发展，将促使运动干预从经验性方案迈向精准医学，助力抗衰管理从宏观表型评估升级为分子量化监测，为新型运动模拟药物研发提供全方位技术支撑。

总体而言，该研究系统性地剖析了运动重塑人体生理、延缓衰老的关键分子枢纽。 “运动模拟物”甜菜碱不仅能精准模拟运动的抗炎与衰老保护效应，还能规避运动相关损伤风险，为老年群体开辟新型健康增益策略。尽管仍有一些关键科学问题亟待攻克，但这些发现已深化对运动健康益处的认知，开拓了科学抗衰的新路径，为推进健康老龄化研究提供了重要的科学依据。

中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员、宋默识研究员，国家生物信息中心张维绮研究员，首都医科大学宣武医院王思研究员为论文的共同通讯作者。首都医科大学宣武医院耿令令研究员、国家生物信息中心博士研究生平佳乐、中国科学院动物研究所博士研究生吴若晨、首都医科大学宣武医院博士研究生燕浩腾、首都医科大学安贞医院张慧助理研究员、中国人民解放军总医院庄远教授、首都医科大学宣武医院博士研究生宁太鑫、中国科学院微生物研究所王军研究员、中国科学院动物研究所博士研究生梁楚倩为论文的并列第一作者。该研究得到中国人民解放军总医院张旭教授、付小兵教授、慈维敏教授、首都医科大学宣武医院赵国光教授、首都医科大学附属北京同仁医院金子兵教授、北京干细胞与再生医学研究院/ 中国科学院动物研究所马帅“致一”研究员的指导及支持。

专家点评

刘德培（中国医学科学院基础医学研究所，教授），陈厚早（中国医学科学院基础医学研究所，教授）

主动健康的生活方式，包括有氧运动、热量限制，具有促进健康延缓衰老的效应，但其底层抗衰分子机制还亟待挖掘。刘光慧团队在这些领域开展了深入研究，揭示慢性炎症是多器官衰老的共性机制，而主动健康的生活方式具有抑制系统性炎症的效应（Cell 2020；Innovation 2023）。建立在前期研究基础上，本次工作设计并实施了人群试验，实现了跨物种的联合分析，揭示了运动延缓衰老的全新机制。该研究采用高度标准化方案：参与者先经历 45天统一配餐并监测作息的“少运动”静息期适应，随后接受 25天中等强度运动干预。这种严谨的“静息-运动”转化模型提升了结论可靠性，为精准解析运动效应提供了理想窗口。

研究的一个核心突破在于运用多组学数据系统解析了急性运动（AE）与长期运动（LE）的本质差异。AE呈现为“生存应激反应”：皮质酮飙升，紧急动员能量代谢，伴随氧化应激和氨基酸耗竭，这解释了偶发运动可能加重炎症的现象。而LE则实现“适应性重建”：持续上调的甜菜碱代谢抑制TBK1，系统性降低炎症并延缓衰老，同时做到了免疫重塑——从AE时“战时状态”（NK/CD8+T细胞动员）转向LE时“年轻化储备”（初始淋巴细胞扩增）。

该研究的重要突破在于揭示了肾脏代谢重编程的关键作用（通过上调胆碱脱氢酶CHDH促进甜菜碱合成），这有别于以往运动研究多聚焦肌肉或肝脏的视角；同时，该研究首次阐明甜菜碱-TBK1轴这一整合代谢、免疫与表观遗传调控网络的新型抗衰老机制。

在技术层面，研究构建了人类运动的分子响应景观图。该图谱整合了单细胞转录组（涵盖23种免疫细胞）、血浆代谢组、微生物组等多维度数据，共分析16,652种分子，运用多组学耦合技术以克服单一层面认知的局限。机制验证采用了化学生物学方法：利用生物素探针捕获TBK1-甜菜碱相互作用，并通过体内外激酶实验确认甜菜碱对TBK1的抑制效应。

研究首次揭示了甜菜碱是运动响应的天然小分子，通过靶向并抑制天然免疫激酶 TBK1活性，实现了对炎症信号、细胞衰老与表观不稳定状态的同步干预。该作用机制经由化学生物学探针捕获、功能验证及体外激酶活性测定等系统实验得到证实，逻辑链完整、证据强度高，体现了该团队一贯强调的靶向干预和机制解析联动的研究范式。

从临床视角看，甜菜碱作为 FDA批准的膳食成分，安全性高、口服可及。该研究发现 0.1–1%甜菜碱干预可显著改善老年小鼠认知功能与肾功能，伴随炎症标志物下降及TBK1磷酸化状态恢复，为从天然代谢物开发延缓衰老药物提供了可转化性模型。

正如我们团队一直坚持的理念：“衰老干预的核心在于恢复系统稳态，而非单靶点修补。”甜菜碱研究以肾脏为中枢、以代谢免疫共调为路径，提供了宏微并举的新答案。研究构建的 “机制解析-靶向干预-临床转化”全链条研究范式，反映了衰老干预研究从单靶点模式向系统重编程的转变，为健康老龄化研究提供了科学依据。

专家点评

宁光（上海交通大学医学院附属瑞金医院，教授）、马欣然（华东师范大学，教授）：

在该研究中，我国科学家团队突破了传统运动生理学的框架，将运动生理学、代谢免疫与衰老生物学相融合。通过运用多组学技术，该研究系统性解析了运动在分子层面的全景式响应，并精细刻画了运动效应的“时间维度”：首次在人体中描绘出从急性运动时的代谢“混乱期”（如氨基酸剧烈消耗）到长期运动后代谢“和谐期”（以甜菜碱为枢纽协调多器官功能）的动态演化过程。在机制层面，该研究系统性地阐明了长期有氧运动通过重塑肾脏代谢，显著提升内源性甜菜碱水平，进而抑制天然免疫通路中的关键激酶TBK1，产生多器官抗炎、抗氧化及抗衰老作用，驱动运动引发的多器官协同健康促进效应，为代谢性疾病的防治开辟了全新思路。

研究的核心创新之处在于：其一，将运动对脂代谢的改善作用（如显著降低循环甘油三酯水平、优化胆固醇标志物PCSK9）与甜菜碱通路联系起来，确立了甜菜碱作为“运动模拟物”所具有的代谢调节功能。通过给衰老小鼠口服甜菜碱，成功模拟了长期运动所带来的诸多健康益处，包括显著提升代谢功能（例如优化底物利用效率）、减轻多个重要器官（肝脏、肾脏、肌肉、胰腺、小肠）的脂质沉积、炎症细胞浸润以及纤维化程度，并且增强了运动能力和认知功能。这些结果提示甜菜碱可能是运动抵抗代谢性衰老的关键介质之一。其二，研究明确了甜菜碱能够通过靶向 TBK1来调控炎症网络，有效阻断了下游NF-κB/IRF3介导的促炎因子（如TNF-α、IL-6）的产生，作为同时兼具多种保护性功能的因子，甜菜碱新效应的发现有望为对抗代谢紊乱、炎症和氧化应激提供了一种多效性策略。

从转化医学的角度来看，TBK1作为先天免疫的核心激酶，其过度激活会引发胰岛素抵抗、脂肪组织炎症以及肥胖等多种代谢紊乱。甜菜碱通过直接与TBK1结合并抑制其活性，为糖尿病、脂肪肝、肥胖等代谢相关疾病提供了精准的靶点（TBK1）和天然的干预分子（甜菜碱）。特别是肾脏作为甜菜碱的主要生成器官以及保护靶器官的发现，为代谢性肾病的防治提供了新的启示，有望推动针对此类疾病的新疗法开发。

临床应用方面，安全易得的甜菜碱（天然存在于甜菜、菠菜等）有望开发为针对代谢综合征、糖尿病、肥胖及其并发症（如脂肪肝、肾病）的膳食补充剂或功能食品成分，特别适用于运动受限人群。未来或可通过监测个体甜菜碱水平或代谢能力，制定个性化运动或营养干预方案。

期待未来研究能取得更多重要发现，包括深入解析甜菜碱-TBK1 轴改善糖脂代谢的具体机制及其在脂肪、肝脏、肌肉、胰腺等不同代谢器官的特异性作用；探索肠道菌群在该通路中的角色；并在饮食/遗传诱导的肥胖糖尿病、NASH 模型等更贴近人类疾病的动物模型中系统评估其对疾病进展及并发症的防治效果。

专家点评

吉训明（首都医科大学，教授）

刘光慧教授及其合作团队系统解析了运动抗衰机制，揭示内源代谢物甜菜碱可作为重要的运动模拟物，发挥抗感染和抗衰的临床作用。

该研究是基础与临床融合的典范：始于年轻男性急性/长期运动干预的临床观测（血液生化、免疫细胞动态、多组学分析），锁定肾脏代谢物甜菜碱的关键作用；进而深入机制，通过基因编辑细胞、小鼠运动模型及TBK1激酶实验，阐明甜菜碱通过抑制TBK1通路介导抗炎/抗衰；最终实现临床转化，证实甜菜碱干预显著改善老年小鼠肾功能、肌肉衰减、认知衰退等多器官衰老表型，且与运动诱导的人体代谢重塑（炎症标志下降、衰老缓解）高度一致。研究形成“人体发现→机制解析→动物验证→临床锚定”闭环，阐明运动益处本质，并为“运动模拟剂”开发提供靶标。

研究多维度描绘了运动在短/长期的生理响应与系统适应，确定肾源甜菜碱为核心运动模拟因子。其通过抑制促炎激酶TBK1，在多个器官发挥抗炎抗衰作用，深化了对运动健康获益的分子认知，也为“运动药丸”的临床转化提供了具体靶点和新路径。

研究首次将运动的“黑箱效应”转化为“运动—肾源甜菜碱—免疫调节—衰老保护 ”的可追踪分子通路模型，将经验认知具象为TBK1抑制这一明确干预路径，并解析器官间联动机制。甜菜碱作为内源代谢物，安全性良好，动物模型中低剂量（0.1%）即可显著延缓衰老，展现出作为“运动模拟物”在行动受限老年人群中的应用潜力，有望推动新型膳食补充剂或处方药开发。

值得注意的是，TBK1的病理激活广泛存在于代谢综合征、自身免疫病、神经退行性疾病及心血管疾病（如动脉粥样硬化、心肌肥厚）等多种慢病中。甜菜碱作为内源性TBK1抑制剂的发现，为其干预心血管等疾病提供了新契机。相比现有TBK1抑制剂（如Amlexanox）的副作用，甜菜碱凭借高耐受性和安全性，或可成为下一代靶向炎症的小分子候选药物。

未来研究方向包括：优化甜菜碱结构（基于其与TBK1结合界面）以提高生物利用度；探索其作为甲基供体调控多重代谢（如蛋氨酸循环、渗透压平衡）应对复杂心血管病理的潜力；评估其与他汀或抗炎药的联合策略价值。研究还发现运动下调PCSK9、ACAT2等心血管高危因子，协同重塑胆固醇代谢与动脉稳态；甜菜碱干预亦可促进老年小鼠肾脏与肌肉的代谢年轻化重塑，进一步强化了运动及模拟物的心血管保护分子基础。

研究为科学制定“运动处方”提供分子依据，强调持续规律运动优于偶发剧烈运动的系统益处。需指出，研究主要在年轻男性中开展，未来需在更具代表性的中老年及心血管疾病高发人群中验证运动响应和甜菜碱的有效性和安全性，并深入探究运动效应动态变化规律（如起始驱动、适应转化节点），以推动其临床转化应用的广泛可行性。

专家点评

唐佩福（中国人民解放军总医院，教授）

刘光慧教授团队开展的系统性研究，揭示了甜菜碱作为长期运动诱导的关键代谢物，在抗衰老和抗炎中发挥了核心作用，为医学和药物研发带来了重要洞见。该研究赋予甜菜碱“运动模拟物”的突破性价值：有别于与以往概念性或尚有局限（如兴奋剂或单一肌因子）的尝试，甜菜碱作为天然内源性小分子，兼具安全性（FDA认证营养补充剂）、口服生物利用度高、无降解风险等优势，规避了多肽类需注射或合成化合物脱靶毒性的瓶颈。其独特之处在于低剂量即可在人类和小鼠衰老模型中有效，并介导多器官（肌肉、肾脏、大脑、皮肤等）协同保护，同步减轻各组织衰老标志物，实现单一分子模拟“全身运动”效益。这不仅在分子层面实证了化合物模拟运动健康效益的可行性，打通了从机制到应用的转化路径，更有望革新主动健康干预范式，为运动受限人群提供安全有效的解决方案。

该研究首次从病理学角度阐明，长期运动通过上调肾脏胆碱代谢酶CHDH增强甜菜碱生物合成，其核心机制在于直接抑制先天免疫激酶TBK1，进而减轻慢性炎症和细胞衰老。TBK1作为NF-κB和I型干扰素等促衰老炎症通路的关键节点，其过度活化与组织纤维化、神经退行性变等多种年龄相关疾病密切相关。甜菜碱作为内源性TBK1抑制剂的发现，为靶向炎症性衰老提供了新靶点。这一发现颠覆了运动医学的传统认知，证明运动益处的来源不仅局限于肌肉因子，还源于肾脏等器官的代谢重编程。其中，甜菜碱作为体液调节介质，在长期运动带来系统性保护中起到了关键的介导作用。

对于骨质疏松和骨关节炎等骨科疾病，甜菜碱展现出潜在价值。通过抑制TBK1，甜菜碱有望阻断其介导的炎症信号对破骨细胞的异常激活和对成骨的抑制，从而减轻慢性炎症驱动的骨吸收失衡。同时，其增强的抗氧化能力（如提升NRF2活性）可对抗氧化应激导致的骨细胞衰老，可能延缓骨质疏松进程。这一发现提示，甜菜碱在骨关节炎中可能具有抑制关节滑膜炎症及软骨细胞衰老的作用，进而改善病理发展。

在康复医学领域，甜菜碱的发现为运动受限人群（如高龄老人、严重骨关节病患者或术后康复者）提供了创新替代策略。口服甜菜碱有望模拟运动的多种生理效应，如降低系统性炎症标志物、改善代谢功能、增强组织修复能力，从而辅助维持肌肉功能、认知健康和器官稳态，成为理想“运动模拟物”候选分子。

若未来能在骨质疏松或骨关节炎模型中直接证实甜菜碱提升骨密度、降低软骨降解标志物的益处，厘清其对骨稳态的调节机制，将为骨疾病领域提供重要支持。同时，探索甜菜碱与二甲双胍等抗衰老药物的协同效应，并开发靶向递送系统以提高其在骨关节等特定组织的生物利用度，均是重要的研究方向。

刘光慧团队的研究成果不仅深化了对运动健康效益机制的理解，更开辟了通过甜菜碱-TBK1 轴干预衰老及相关疾病的全新路径。未来亟待开展跨学科合作，将基础发现转化为针对肌肉骨骼退化、慢性炎症性疾病等的精准干预策略，推动“运动模拟疗法”在临床康复和老年医学中的实际应用，造福广大需要健康维护的人群。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.001

制版人：十一

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