导读：乳腺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，尤其在女性群体中，其发病率居高不下，成为许多国家和地区女性癌症死亡的主要原因。其中，三阴性乳腺癌作为一种特殊类型，约占所有乳腺癌的15%~20% ，因其缺乏常规的治疗靶点，使得该疾病的治疗尤为棘手。

BioNTech基于FixVac（共享癌症抗原组合）平台研发的BNT114是一款针对三阴性乳腺癌的mRNA疫苗，旨在通过基于mRNA技术的抗原呈递以及激活免疫系统强烈而精确的免疫反应来对抗乳腺癌细胞。BNT114在Ⅰ期临床试验中展现出良好的安全性和免疫性。然而，BioNTech已终止BNT114的Ⅰ期临床试验。

图1BioNTech BNT114研发管线

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三阴性乳腺癌的治疗现状

三阴性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer，TNBC）是乳腺癌的一种亚型，其定义是缺乏雌激素和孕激素受体以及HER2过度表达。TNBC主要表现为大尺寸、侵袭性肿瘤，在已知乳腺癌亚型中生存预后最差。大多数TNBC患者，特别是那些患有转移性疾病的患者，因为治疗后残留疾病的复发风险相对较高导致预后较差。缺乏标准的分子靶点以及TNBC肿瘤的异质性是导致治疗挑战未得到满足的首要因素。因此，目前化疗仍然是早期和晚期TNBC的最可行的选择。

免疫疗法作为一种创新的治疗策略出现，旨在通过激活人体免疫系统来杀死肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗以免疫编辑为基础，增强肿瘤细胞的抗原性，增加免疫细胞的杀瘤效果。它还可以抑制免疫抑制分子，激活或恢复免疫系统功能，增强抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤细胞的生长（图2）。这为降低TNBC死亡率的提供了可能性[1]。

图2TNBC的免疫治疗

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BNT114的设计和临床项目简介

BNT114是一款由脂质体递送的mRNA癌症疫苗，编码乳腺癌相关的抗原（TAA）。Roche与BioNTech联合发起的“TNBC-MERIT”项目（NCT02316457）[1]是一项Ⅰ期临床试验，旨在评估TNBC患者在接受手术及辅助化疗后，通过静脉注射含有不同肿瘤抗原类别的脂质体RNA疫苗的可行性、安全性及免疫原性。MERIT，即“突变组工程化RNA免疫疗法（Mutation-Engineered RNA Immunotherapy）”，是该项目背后的核心理念。

TNBC-MERIT试验采用了两种互补策略：IVAC®WAREHOUSE（BNT114）与IVAC®MUTANOME（BNT122），为每位患者量身定制了两种IVAC®研究性药物。WAREHOUSE概念基于存放在Warehouse中并针对共同肿瘤相关抗原（Tumor-Associated Antigens，TAAs）的RNA药物产品。BioNTech公司已确定了一组在TNBC中常见表达的TAA。免疫原性测试表明，选定的乳腺癌相关抗原构成了免疫治疗的合适靶点，并为开发基于RNA的新型免疫治疗方法奠定了基础。

IVAC®MUTANOME概念基于通过下一代测序识别肿瘤特异性突变和按需RNA制造，用于单个患者以靶向源自突变表位的多种新抗原，这是一种个体化新生抗原特异性免疫疗法（iNeST，图3）。一系列研究项目和高水平出版物支持了iNeST这一新颖的治疗概念，这些研究项目和高水平出版物已使人们广泛接受突变特异性T细胞具有赋予癌症患者抗肿瘤活性的巨大潜力。

图3 iNeST技术平台简介

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BNT114的临床试验结果

BNT114的临床试验设计如下：前两组患者接受了预先设计的非突变共有肿瘤相关抗原，即BNT114，其中一组还加入了通用辅助性T细胞表位。例如，第一组患者接受了四种RNA的治疗，包括从BNT114中筛选出的2至3种变异RNA（基于RT-PCR分析及预设阈值筛选）及p53 RNA。第三组患者则接种了BNT122疫苗，可编码多达20种由NGS确定的癌症突变表位。

在2020年ESMO会议上，BioNTech以海报形式发布了BNT114和BNT122疫苗接种患者的初步免疫应答数据[3]。结果显示，BNT114治疗具有可接受的安全性和耐受性，符合已知的作用模式，14位接受BNT114和BNT122治疗的患者均产生了免疫原性反应。这些反应针对单个新表位诱导了大量T细胞，反应强度极高（最高可达外周血CD8+T细胞的10.3%），其中一位患者对所有10种新生抗原的CD4+和CD8+T细胞均产生了应答。此外，疫苗接种完成后，T细胞的高水平反应可持续至少6个月。对于接受个体化新抗原特异性疫苗的患者，试验将长期随访期持续到2023年。然而，目前BioNTech已终止了BNT114的Ⅰ期临床试验。

图4ESMO会议BioNTech发布TNBC试验数据

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结语

BNT114，作为BioNTech针对三阴性乳腺癌研发的mRNA疫苗，虽然在Ⅰ期临床试验中展现出良好的安全性和免疫原性，但其后续研发之路却暂时告一段落。尽管BNT114的临床试验已经终止，但BioNTech在肿瘤免疫治疗领域的探索并未停止。“TNBC-MERIT”项目以及背后的iNeST技术平台，更是让我们看到了BioNTech个性化免疫治疗在癌症领域的巨大潜力。我们期待BioNTech未来能有更多创新疗法涌现，为三阴性乳腺癌患者带来生命的曙光，让免疫治疗成为战胜这一恶性肿瘤的强大武器。

参考文献：

[1] Liu Y, Hu Y, Xue J, et al. Advances in immunotherapy for triple-negative breast cancer[J]. Molecular cancer, 2023, 22(1): 145.

[2] https://clinicaltrials.gov/study/ NCT02316457

[3] https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/t-cell-responses-induced-by-an-individualized-neoantigen-specific-immune-therapy-in-post-neo-adjuvant-patients-with-triple-negative-breast-cancer

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撰写| 工程菌星球

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice