撰文|存中一贯
胃癌是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因【1】。其发病率存在地域差异，东亚和南美洲地区最高【2】。已知风险因素包括幽门螺杆菌和EB病毒感染等【3】，另外慢性炎症也会影响胃组织的体细胞突变【4】，并引起化生，这一过程被认为是癌症发生的前兆， 但目前胃组织中体细胞突变的特征以及其对胃癌发生的影响还不清楚 。
近日，来自英国Wellcome Sanger Institue的 Michael R. Stratton 和香港大学的 Suet Yi Leung 团队合作在 Nature 发表了 文章
The somatic mutation landscape of normal gastric epithelium， 通过高分辨率全基因组测序，首次系统描绘了正常胃上皮的体细胞突变图谱，揭示了胃腺体克隆演化规律、肠化生相关突变特征加速现象以及染色体异常在胃上皮中的独特分布模式，为理解胃癌的早期发展提供了重要线索 。
研究团队对30名个体（包括18名胃癌患者和12名无癌对照）的238个显微切割胃腺体进行了全基因组测序，并结合靶向测序分析了829个多克隆腺体。结果显示，大多数胃腺体呈现单克隆性，即由一个优势干细胞克隆主导，但约8%的腺体仍保留多克隆结构，提示胃腺体的干细胞生态位可能比肠道隐窝更为复杂。正常胃腺体每年积累约27.8个单核苷酸变异（SNVs）和2个小插入缺失（indels），突变负荷与年龄呈线性增长关系。
肠化生（IM）是胃癌的重要癌前病变，但其分子机制尚未完全阐明。该研究发现，肠化生腺体的突变负荷显著高于非肠化生区域（SNVs增加2.8倍，indels增加4.4倍）。进一步分析表明，这一现象主要源于SBS1（甲基胞嘧啶脱氨）和SBS18（活性氧损伤）突变特征的增强，提示肠化生微环境可能通过氧化应激和增殖相关机制加速DNA损伤。此外，肠化生腺体的ID2/ID1缺失-插入比例显著升高，与胃癌样本相似，表明复制滑动（polymerase slippage）可能是肠化生向恶性转化的重要推动因素。
与其他正常组织不同，胃上皮中频繁观察到特定染色体（如13号和20号）的体细胞三体性。这些三体性事件在部分个体中独立发生多次，且呈现区域富集性（如胃底和胃体比胃窦更常见）。研究推测，这种独特的染色体异常模式可能与慢性炎症或特定病原体感染相关，但其具体机制仍需进一步探索。
通过分析癌症基因的突变谱，研究团队发现ARID1A、CTNNB1、KDM6A等基因在正常胃上皮中受到显著的正向选择。值得注意的是，CTNNB1的突变模式与胃癌中常见的激活突变不同，正常胃上皮中多为蛋白截断突变，提示正常细胞与癌细胞的适应性选择存在差异。
定量分析显示，60岁个体的胃上皮中约7.8%的腺体被携带驱动突变的克隆占据，而严重慢性炎症会进一步增加这一比例，凸显了炎症在塑造胃上皮突变景观中的关键作用。
该研究首次全面解析了正常胃上皮的体细胞突变图谱，揭示了胃与其他胃肠道部位在突变积累和克隆选择上的异同。肠化生相关突变特征加速、染色体三体性富集以及炎症驱动的克隆扩张等发现，为胃癌的早期预警和精准预防提供了新思路。
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08708-6
制版人： 十一
参考文献
1. Smyth, E. C., Nilsson, M., Grabsch, H. I., van Grieken, N. C. T. & Lordick, F. Gastric cancer.Lancet396 , 635–648 (2020).
2. Thrift, A. P., Wenker, T. N. & El-Serag, H. B. Global burden of gastric cancer: epidemiological trends, risk factors, screening and prevention.Nat. Rev. Clin. Oncol.20 , 338–349 (2023).
3. WHO. Digestive System Tumours: WHO Classification of Tumours (eds WHO Classification of Tumours Editorial Board) Ch. 3 (WHO, 2019).
4. McDonald, S. A. C. et al. Mechanisms of field cancerization in the human stomach: the expansion and spread of mutated gastric stem cells.Gastroenterology134 , 500–510 (2008).
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