前言

近年来，抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂等ICIs）已成为不可切除肝细胞癌（uHCC）的标准治疗方案，但其无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）仍未能满足临床需求。在刚落下帷幕的2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，南方医科大学南方医院陈锦章教授团队牵头开展的一项前瞻性、单臂、II期研究（DoSinTACE研究）公布了结果，经动脉化疗栓塞（TACE）联合多纳非尼和信迪利单抗治疗uHCC患者展现出令人鼓舞的抗肿瘤疗效与可耐受的安全性，其ORR达90.0%（mRECIST标准），中位PFS为10.2个月，1年PFS率为44.3%，中位总生存期（OS）尚未达到，1年OS率达87.2%1。该研究为TACE联合抗血管生成药物与免疫在uHCC中的应用提供了新的循证证据。

ASCO官网截图1

机制创新，uHCC治疗方案有望进一步优化

HCC起病隐匿，大多数患者在确诊时已处于中晚期，预后较差，5年生存率不足20%2。近年来，系统抗肿瘤治疗在不可切除/晚期HCC的治疗中逐渐占据重要地位，尤其是抗血管生成药物联合ICIs为代表的治疗方案展现出显著的临床获益，已成为uHCC的一线标准治疗。然而，在ORR、PFS上仍存在提升空间，亟待通过优化治疗策略、探索新型联合方案进一步提高患者获益。

TACE作为一种局部治疗手段，已被广泛用于中晚期HCC的治疗，然而单纯TACE治疗效果有限。研究表明，TACE能够通过诱导肿瘤坏死、释放肿瘤抗原，从而激活适应性免疫反应，增强免疫治疗的效果3。此外，多纳非尼等抗血管生成药物可促进肿瘤血管正常化，改善T细胞浸润，从而逆转免疫抑制状态，其与ICIs联用理论上可通过“血管正常化+免疫激活”的双重机制增强抗肿瘤效应。因此，探索TACE联合抗血管生成药物及ICIs的治疗策略，有望进一步提高uHCC患者的疗效和生存获益。

基于上述理论，陈锦章教授团队开展了一项前瞻性、单臂、II期研究（DoSinTACE研究），旨在评估TACE联合多纳非尼和信迪利单抗在uHCC患者中的疗效和安全性，为优化uHCC的治疗模式提供依据和思路。

疗效卓越，II期研究证实新的TACE联合靶免组合方案颇具潜力

2025年ASCO年会公布的这项前瞻性DoSinTACE研究于2022年8月至2024年12月在南方医科大学南方医院开展1。研究共纳入30例uHCC患者，计划在16周内接受最多4次TACE治疗，并在首次TACE后7天内启动信迪利单抗和多纳非尼治疗，持续至疾病进展或出现不可耐受毒性。前6例患者进入安全性导入期，接受多纳非尼200mg bid治疗以确定剂量限制性毒性（DLT）。主要终点为基于mRECIST标准评估的ORR，次要终点包括RECIST 1.1标准的ORR、PFS、总生存期（OS）及安全性。

基线情况

经安全性导入期探索后，多纳非尼剂量调整为100mg bid。截至主要分析日（2024年12月31日），入组患者中位年龄为61岁，其中93.3%伴HBV感染，BCLC B期与C期分别有14例（46.7%）和16例（53.3%），中位肿瘤最大直径为48.5mm（IQR 33.9-58.5），60.0%超出up-to-seven标准，73.3%的患者接受1次TACE，23.3%曾接受局部治疗。

肿瘤缓解情况

中位随访8.4个月时，按mRECIST标准评估的ORR为90.0%（95CI% 73.4%-97.9%），9例（30.0%）患者达到完全缓解（CR），18例（60.0%）患者部分缓解（PR），1例疾病稳定（SD），2例疾病进展（PD）。按RECIST 1.1标准评估的ORR为56.7%（95CI% 37.4%-74.5%），17例（56.7%）患者PR，11例SD，2例PD。

图1 按RECIST 1.1（A）与mRECIST（B）标准评估的肿瘤靶病灶较基线最佳缩小值1

PFS和OS数据

中位PFS为10.2个月（95%CI 6.8-NA），1年PFS率为44.3%（95%CI 24.9%-79.0%）。中位OS未达到，1年OS率达87.2%（95%CI 74.6%-100.0%）。中位缓解时间为1.8个月（范围1.0-4.7）。

图2 PFS（A）和OS（B）生存曲线1

安全性数据

70.0%患者发生任意治疗相关不良事件（TRAE），常见的TRAE包括AST升高（40.0%）、ALT升高（36.7%）、血小板下降（26.7%）、发热（20.0%）、胆红素升高（20.0%）、低钾血症（20.0%）等。3-4级TRAE发生率为46.7%，其中以AST升高（16.7%）最为显著。

三联协同，TACE联合靶免方案治疗uHCC再添新证

目前，对于中晚期HCC患者的一线系统抗肿瘤治疗，国内外指南均将抗血管生成药物联合ICIs治疗列为首选方案，但其关键III期研究显示现有联合方案ORR仍存在提升空间（约为30%-40%），PFS也需进一步改善（中位PFS约4-7个月）4,5，这提示我们需探索更优的治疗方案以满足临床需求。

基于TACE与抗血管生成药物和ICIs之间的协同增效机制，该三联方案已开展相关探索并取得了重要突破。多项II期研究结果提示，该三联方案治疗uHCC具有明显优势，ORR可提升至50%以上，中位PFS或超10个月6,7。不仅如此，III期LEAP-012、EMERALD-1等关键性研究进一步验证了这一结论，相较单纯TACE，TACE联合多个靶免组合方案治疗uHCC可显著延长PFS，为晚期HCC的治疗模式带来了革命性改变8,9。基于这些强有力的循证医学证据，TACE联合靶免治疗的三联方案已获得肝癌领域专家的广泛认可，并逐步成为临床实践的重要选择，为患者带来了显著的生存获益。

为进一步丰富uHCC患者的治疗选择、优化治疗方案，本项前瞻性、II期DoSinTACE研究评估了TACE联合多纳非尼和信迪利单抗在uHCC中的疗效和安全性。同时，研究特别设置了安全性导入期，通过DLT确定了多纳非尼的最佳使用剂量（100mg bid）。振奋人心的是，结果显示，按mRECIST标准评估的ORR达到了令人惊喜的90.0%，其中CR率达30.0%，PR率达60.0%，绝大部分患者获得了显著的肿瘤退缩。在生存获益方面，患者中位PFS为10.2个月，1年PFS率为44.3%，1年OS率达87.3%。这些数据表明，在抗血管生成药物联合ICIs治疗的基础上联合TACE为更多uHCC患者带来了深度的肿瘤缓解，并有望转化为生存获益。同时，该三联方案安全可耐受，整体风险可控。

综上所述，TACE联合多纳非尼和信迪利单抗为uHCC患者提供了极具前景的治疗选择，或可成为uHCC患者新的治疗选择。未来有必要开展大规模随机对照III期临床试验，进一步验证该方案的优势，并深入探索其在不同临床特征患者群体中的应用价值，以期为uHCC患者提供更优的个体化治疗策略。

专家简介

胡晓云医生

  • 南方医科大学南方医院肝脏肿瘤中心主治医师

  • 广东省基层医药学会肝癌防治专业委员会常务委员兼秘书长

  • 广东省肝脏病学会综合治疗专委会常务委员

  • 广东省肝脏病学会微创治疗专业委员会委员

  • 广东省药学会肝胆肿瘤多学科综合治疗专委会委员

  • 广东省器官医学与技术学会肿瘤介入专业委员会委员

  • 广东省病理生理学会肝病专委会委员

  • 发表文章10余篇

  • 主持广东省医学科学研究基金1项、南方医院院长基金1项

  • 2017年参与项目获得广东省科技进步一等奖

陈锦章教授

  • 南方医科大学南方医院肝脏肿瘤中心 主任医师 博士 博士生导师/博士后合作导师

  • 中国研究型医院学会肝病专委会/肝癌学组常委/副组长

  • 中国老年保健协会肝癌综合治疗专委会常委

  • 中国抗癌协会肿瘤信息专委会委员

  • 中国医师协会肝癌专委会肿瘤内科学组委员

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会委员

  • 中国中青年肝癌研究协作组（CLEAP）成员

  • 广东省肝脏病学会常务理事

  • 广东省肝脏病学会综合治疗专委会主任委员

  • 广东省基层医药学会肝癌防治专委会主任委员

  • 广东省药学会肝胆肿瘤多学科综合治疗专委会副主任委员

  • 广东省器官医学与技术学会肿瘤介入专委会/肝癌多学科治疗专委会副主任委员

  • 广东省老年保健协会肝癌MDT专委会副主任委员

  • 广东省民族医药协会肝胆肿瘤防治专委会副主任委员

  • 第八届“羊城好医生”

  • 主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金等省部级基金多项

  • 在STTT、Liver Cancer、Int J Surg等期刊发表科研论文多篇

  • 《JCO》中文版编委、《Hepatology》中文版编委、《Liver Cancer》中文版学术编委

参考文献：

1. Chen JZ, Hu XY, Yuan GS, et al. Transcatheter arterial chemoembolization plus donafenib and sintilimab for unresectable hepatocellular carcinoma: A prospective, single-arm, phase II study. 2025 ASCO Abstract e16186.

2. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022 Jan;72(1):7-33.

3. GRETEN T F, MAUDA-HAVAKUK M, HEINRICH B, et al. Combined locoregional-immunotherapy for liver cancer [J]. J Hepatol, 2019, 70(5): 999-1007.

4. 原发性肝癌诊疗指南（2024版）.

5. ESMO临床实践指南：肝细胞癌（HCC）诊断、治疗和随访.

6. Nong X, Zhang YM, Liang JC, et al. Lenvatinib (LEN) combined with tislelizumab (TIS) plus transcatheter arterial chemoembolization (TACE) for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): A single-arm, phase II clinical trial. 2023 ASCO Abstract 4111.

7. Zhu HD, Teng GJ, Fan WJ, et al. Transarterial chemoembolization (TACE) combined with camrelizumab and apatinib versus TACE alone in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization: A multicenter, open-label, randomized, phase 2 study (CAP-ACE). 2025 ASCO LBA522.

8. Kudo M, et al. Transarterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus pembrolizumab versus dual placebo for unresectable, non-metastatic hepatocellular carcinoma (LEAP-012): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2025 Jan 18;405(10474):203-215.

9. Lencioni R, et al. EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization. 2024 ASCO GI. LBA432.

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