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“ 1-3-6-12原则”vs 早期抗凝，谁更 安全有效？

撰文：Key

2025年7月4日，中国卒中学会第十一届学术年会暨天坛脑血管病会议在北京国家会议中心二期盛大启幕！此次会议汇聚了众多脑血管病领域的专家学者，共同探讨行业前沿话题。其中，关于急性缺血性卒中合并房颤患者抗凝治疗时机的辩论尤为引人关注。四川大学华西医院姜帅教授与复旦大学华山医院神经内科柳叶教授分别从不同临床视角切入，就治疗时机的选择逻辑、循证依据及实践影响展开激烈交锋。本文深度拆解这场学术交锋的精华内容，为临床工作者呈现一场兼具理论高度与实践价值的学术盛宴。

正方观点：分层抗凝更安全，“1-3-6-12原则”仍是房颤脑梗抗凝金标准！

图1 姜帅教授会议分享现场

正方代表来自四川大学华西医院的姜帅教授，姜帅教授指出，急性缺血性卒中合并房颤患者存在高风险的血栓形成和复发风险。房颤导致的心房血流淤滞，极易形成血栓，而卒中后的炎症反应和血管内皮损伤进一步加剧了这一风险。

相关指南强调了早期抗凝的重要性，而“1-3-6-12原则”根据卒中严重程度（由NIHSS评分界定）和出血转化风险，将患者分为不同类别，并给出了具体的抗凝治疗启动时间。轻度卒中（NIHSS<8分）且出血转化风险低的患者，可在卒中后1天内启动抗凝；中度卒中（NIHSS 8~15分）患者，建议延迟至3天；重度卒中（NIHSS≥16分）患者，则需延迟至6天；而对于存在颅内出血等高风险情况的患者，则需延迟至12天或更长时间。

图2 “1-3-6-12原则”

（源自姜帅教授讲课PPT）

TIMING试验旨在评估早期口服新型口服抗凝剂（NOAC）与延迟启动NOAC在急性缺血性卒中合并房颤患者中的疗效和安全性[1]。结果显示，早期抗凝组（≤4天）与延迟抗凝组（5~10天）在复合终点事件（90天内缺血性卒中复发、症状性颅内出血或全因死亡）方面无显著差异，早期抗凝并未增加出血风险。亚组分析显示，NIHSS＞15分、机械取栓患者早期抗凝有害（图3）。因此研究者认为，早期开始应用NOAC是安全的，但应考虑在符合NOAC治疗条件的患者中进行急性卒中复发预防。

图 3 TIMING试验主要结果的亚组分析[1]

OPTIMAS试验[2]与START试验[3]为卒中后抗凝时机选择提供了重要循证依据。这两项研究虽在试验设计和主要终点设置上存在差异，但均验证了基于卒中严重程度分层（“1-3-6-12原则”）的抗凝策略在特定人群中的临床价值。这些发现共同强化了危险分层在抗凝决策中的关键地位，提示个体化时间窗选择可能优化临床结局。

基于以上研究进展，《2021 AHA/ASA急性缺血性卒中二级预防管理指南》指出，对于出血转化风险低，建议在急性缺血性卒中发生后2~14天启动抗凝；对于出血转化风险高的患者，建议延迟14天后再开始抗凝[4]。《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022》提出，对于伴心房颤动的急性缺血性卒中患者，应根据缺血的严重程度和出血转化的风险，选择启动抗凝治疗的时机[5]。

姜帅教授强调，“1-3-6-12原则”并非一成不变的教条，而是需要根据患者的具体情况进行个体化调整，应综合考虑患者的卒中严重程度、出血转化风险、合并症、年龄等因素，制定最适合患者的抗凝治疗策略。

在抗凝治疗过程中，应密切监测患者的凝血功能、神经功能变化以及出血情况，及时调整治疗方案。对于出现出血转化或其他并发症的患者，应及时暂停或调整抗凝治疗，以确保患者安全。

最后，姜帅教授表示“1-3-6-12原则”被广泛认为是当前最佳的临床实践指南，这种分层次、个体化的治疗建议，充分考虑了患者的具体情况，避免了“一刀切”的治疗方式，有助于提高治疗效果和患者安全性，因此支持急性缺血性卒中合并房颤患者参照“1-3-6-12原则”启动抗凝治疗。

图 4 姜帅教授方观点

（源自姜帅教授讲课PPT）

反方观点：颠覆传统！房颤脑梗后≤4天抗凝，降低复发风险且不增加出血

图5 柳叶教授会议分享现场

反方代表是来自复旦大学华山医院神经内科的柳叶教授，柳叶教授分享道，传统上急性缺血性卒中后抗凝治疗的启动时间主要基于欧洲心脏病协会（ESC）的“1-3-6-12原则”，即根据卒中严重程度延迟抗凝。然而，这一原则缺乏充分的循证医学依据，且未充分考虑患者的个体差异和临床情况。

目前，最新临床研究证据强烈支持早期（≤4天）启动抗凝的合理性和安全性，早期抗凝可更有效预防心房血栓脱落导致的早期卒中复发。

发表在NEJM上的ELAN研究纳入了欧亚、中东地区15个国家105个卒中单元中2013例合并房颤的脑梗患者，其中37%为轻度脑卒中，40%为中度脑卒中，23%为重度脑卒中。结果显示，随访30天时，早期抗凝组较晚期抗凝组主要终点事件发生率降低了1.18%，复发缺血性脑卒中比例也较低。此外，两组各有2例（0.2%）患者出现症状性颅内出血；随访90天时，早期抗凝组脑梗复发风险仍较晚期抗凝组低，而且无论梗死面积如何（包括严重卒中），早期治疗与较高的不良事件无关，特别是症状性颅内出血[6]。

这表明发生脑梗的房颤患者，早期启动抗凝治疗，不仅降低了再次脑卒中风险，而且也不会增加出血风险。因此，柳叶教授表示没有理由在急性缺血性卒中合并房颤患者中延迟使用直接口服抗凝药（DOAC），可更早（≤4天）进行抗凝治疗。

图6 ELAN研究30天和90天时的主要复合结局及其组成部分[6]

CATALYST荟萃分析结果表明，对于急性缺血性卒中合并房颤的患者，早期启动DOAC可降低30天内缺血性卒中复发、症状性颅内出血或未分类卒中的发生风险[7]。以上这些结果均支持在临床实践中可早期（≤4天）启动DOAC。

此外，传统的“1-3-6-12原则”主要基于对出血风险的担忧，往往建议在急性缺血性卒中后延迟启动抗凝治疗，但随着对房颤相关卒中病理机制的深入理解和更多临床研究的开展，传统观点逐渐受到挑战。早期启动抗凝治疗在预防血栓复发和改善预后方面的优势逐渐显现。

对于轻-中度卒中患者（NHSS<15分）早期抗凝（≤4天）可有效减少卒中复发风险、减少住院天数、降低二次卒中导致的医疗负担，同时不增加出血风险。因此，柳叶教授认为早期抗凝（≤4天）策略代表了循证医学进展对传统教条的修正，为患者提供了更优的卒中二级预防方案。在临床实践中，急性缺血性卒中合并房颤患者应考虑在发病4天内启动抗凝治疗，以优化患者的治疗效果和长期预后。

图7 柳叶教授方观点

（源自柳叶教授讲课PPT）

小结

综上所述，正方姜帅教授团队强调“1-3-6-12原则”对平衡复发与出血风险的重要性，尤其指出NIHSS＞15分患者早期抗凝可能有害；反方柳叶教授团队认为≤4天早期抗凝可降低复发风险且不增加出血，主张突破传统时限。双方共识在于需个体化评估，分歧焦点在于“分层保守”还是“积极早期”更优，这一争议正推动着卒中二级预防策略的持续优化，你支持哪种观点呢？评论区请留下你的观点。

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参考文献

[1] Oldgren J, Åsberg S, Hijazi Z, et al. Early Versus Delayed Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Therapy After Acute Ischemic Stroke in Atrial Fibrillation (TIMING): A Registry-Based Randomized Controlled Noninferiority Study. Circulation. 2022 Oct 4;146(14):1056-1066.

[2] Werring DJ, Dehbi HM, Ahmed N, et al. Optimal timing of anticoagulation after acute ischaemic stroke with atrial fibrillation (OPTIMAS): a multicentre, blinded-endpoint, phase 4, randomised controlled trial. Lancet. 2024 Oct 23:S0140-6736(24)02197-4.

[3] Warach SJ, Davis LA, Lawrence P, et al. Optimal Delay Time to Initiate Anticoagulation After Ischemic Stroke in Atrial Fibrillation: A Pragmatic, Response-Adaptive Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2025 May 1;82(5):470-476.

[4]Kleindorfer DO, Towfighi A, Chaturvedi S, et al. 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2021 Jul;52(7):e364-e467.

[5]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022. 中华神经科杂志，2022，55(10):1071-1110.

[6] Fischer U, Koga M, Strbian D, et al. Early versus Later Anticoagulation for Stroke with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2023 Jun 29;388(26):2411-2421.

[7] Dehbi HM, Fischer U, Åsberg S, et al. Collaboration on the optimal timing of anticoagulation after ischaemic stroke and atrial fibrillation: a systematic review and prospective individual participant data meta-analysis of randomised controlled trials (CATALYST). Lancet. 2025 Jun 23:S0140-6736(25)00439-8.

责任编辑：梦琳

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